Untersuchungen zur Wechselbeziehung zwischen Insulinresistenz und intramyozellulärem Lipid an Ratten

Abstract

Die vorliegende Arbeit untersucht das Phänomen der Insulinresistenz sowie Möglichkeiten der pharmakologischen Intervention amTiermodell der Ratte. Insulinresistenz ist ein pathophysiologischer Zustand, bei dem die Insulinwirkung abgeschwächt, verändert oder beeinträchtigt ist; einephysiologische Insulinkonzentration ist nicht mehr in der Lage, die biologischen Prozesse angemessen zu steuern. Insulinresistenz ist einregelmäßiges Charakteristikum des Prädiabetes bis hin zum manifesten Typ II Diabetes; die periphere Insulinsensitivität wird dominant vonder muskulären Glukose-Utilisation bestimmt. Es gibt zunehmend Hinweise für eine Beteiligung von Lipiden an der Insulinresistenz. Insbesondere die Speicherung und Akkumulation vonLipiden in der Skelettmuskelzelle (intramyozelluläre Lipide; IMCL) wird aktuell als ein Surrogat für nachfolgende biochemische Prozessediskutiert, welche die Insulinsensitivität der Muskelzelle herabsetzen. Zur Quantifizierung der Insulinsensitivität als Maß der muskulären Glukose-Utilisation wurde im Rahmen dieser Dissertation dieeuglykämisch-hyperinsulinämische Clamp-Technik angewandt. Zum Nachweis des intramyozellulären Lipids wurde dieMagnetresonanzspektroskopie als Meßmethode an der Ratte etabliert. Diese Methode ermöglicht die nicht-invasive, beliebig oftwiederholbare Messung intramyozellulären Lipids in vivo. Im Rahmen der vorliegende Arbeit konnte am Tiermodell der Ratte ein Zusammenhang zwischen intramyozellulärem Lipid undInsulinresistenz gezeigt werden. Bei insulinsensitiven Wistar Ratten konnte durch Fütterung einer Fruktose-Diät eine funktionelle Insulinresistenz induziert und gleichzeitigerhöhtes intramyozelluläres Lipid festgestellt werden. Die Behandlung insulinresistenter Ratten mit einem PPARg-Agonisten bzw. mit einem PPARa-Agonisten, welche relativ neue Gruppen vonAntidiabetika darstellen, erhöhte die Insulinsensitivität der Tiere und führte gleichzeitig zu einer deutlichen Abnahme der intramyozellulärenLipide. Beide Substanzklassen scheinen in engem Zusammenhang mit dem Lipidmetabolismus der Muskelzelle zu stehen und eineReduktion des mit der Insulinsensitivität eng zusammenhängenden intramyozellulären Lipids zu bewirken, allerdings durch unterschiedlicheMechanismen. Diese Möglichkeit der Verbesserung peripherer Insulinresistenz durch eine pharmakologische Absenkung des IMCL eröffnet neuePerspektiven für die Behandlung insulinresistenter Zustände und somit für die Prävention des Typ II Diabetes. Des weiteren bietet sich das IMCL ideal als Marker zur 'Früherkennung' insulinresistenter Zustände an. Nicht-invasiv können soRückschlüsse auf die individuelle Insulinsensitivität und auf eine mögliche Disposition für den Typ II Diabetes gezogen werden. Auch dielongitudinale Charakterisierung neuer, in der Entwicklung befindlicher Therapeutika, welche den Lipidmetabolismus des Muskels und somitdie Insulinsensitivität beeinflussen, mittels Magnetresonanzspektroskopie wäre denkbar. This study investigates the phenomenon of insulin resistance as well as opportunities for a pharmacologic intervention in the rat. Insulin resistance is a pathophysiological condition, characterized by a diminished, impaired or different in vivo biological response to thehormone; normal circulating insulin concentrations are insufficient to regulate biological processes properly. Insulin resistance is a commonfeature in the prediabetic state as well as in overt type II diabetes; peripheral insulin sensitivity depends predominantly on the glucoseutilisation of muscle tissue. There is growing evidence that increased levels of lipids are involved in insulin resistance. In particular, the storage and accumulation oflipids in muscle cells (intramyocellular lipid; IMCL) is proposed to serve as a surrogate marker for following biochemical processes whichimpair muscle insulin sensitivity. Insulin sensitivity as an indicator for the glucose utilisation of muscle tissue was measured by the euglycemic-hyperinsulinemic clamptechnique. Magnetic resonance spectroscopy was used for the assessment of intramyocellular lipids. This non-invasive repeatable methodwas hereby established in the rat. These studies demonstrate a distinct relation between IMCL and insulin resistance in the rat. In insulin sensitive Wistar rats, functional insulin resistance was induced by feeding a high-fructose diet. The intramyocellular lipid poolincreased simultaneously. The treatment of insulin resistant rats with a PPARg- or a PPARa-agonist respectively, representing rather new classes of antidiabeticagents, resulted in an improvement of insulin sensitivity and a reduction of intramyocellular lipids. Both agents appear to affect the lipidmetabolism of the muscle cell by distinct mechanisms which ultimately reduce lipid accumulation in muscle and thus influence insulinsensitivity. The prospect of enhancing insulin sensitivity by reducing muscle lipid accumulation offers new perspectives for the treatment of insulinresistant states as well as for the prevention of type II diabetes. Furthermore, IMCL presents a marker for the early diagnosis of insulin resistant states. Conclusions on the individual insulin sensitivity andon a potential disposition for type II diabetes could be drawn non-invasively. Additionally, magnetic resonance spectroscopy might providea useful method for the longitudinal characterization of new drugs affecting muscle lipid metabolism and thereby influencing insulinsensitivity.