Entwicklung neuer Therapiestrategien zur Behandlung der experimentellen chronischen pulmonalen Hypertonie der Maus unter besonderer Berücksichtigung der Histologie und der Hämodynamik

Abstract

Die pulmonalarterielle Hypertonie stellt beim Menschen eine schwere Krankheit dar. Durch pathophysiologische Mechanismen kommt es zu einer pulmonalarteriellen Druckerhöhung im Lungenkreislauf, die arteriellen Lungengefäße verdicken ihre Gefäßmuskulatur und der Durchmesser des Gefäßinnenraumes wird dadurch kleiner. Die langsamen Umbauprozesse der pulmonalen Gefäßmuskulatur führen zu einem dauerhaften Bluthochdruck im Lungenkreislauf. Dies führt zu einer Rechtsherzbelastung, aus der sich schließlich das chronische Cor pulmonale entwickelt. Der klinische Verlauf beim Menschen ist gekennzeichnet durch fortschreitende Dyspnoe, Leistungsschwäche, Kreislaufstörungen und Müdigkeit. Ohne eine Behandlung führt die Erkrankung durch Rechtsherzversagen in nur wenigen Jahren zum Tod.Bis heute ist keine Heilung von pulmonalarterieller Hypertonie möglich. Es gibt allerdings einige vielversprechende Therapieansätze. In den letzten Jahren wurden Substanzen entwickelt, die die lösliche Guanylatzyklase unabhängig von Stickstoffmonoxid aktivieren und somit einen neuartigen Ansatz für die Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie liefern können.Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Substanz HMR 1766 als Aktivator der löslichen Guanylatzyklase untersucht. Es konnte an Mäusen, die experimentell unter chronischer Hypoxie eine pulmonalarterielle Hypertonie entwickelten, gezeigt werden, dass unter der Therapie mit HMR 1766 ein Voranschreiten der pulmonalarteriellen Hypertonie gestoppt und sogar rückgängig gemacht werden konnte. Durch histomorphometrische Untersuchungen konnte dargestellt werden, dass HMR 1766 die Gefäßumbauprozesse in den Pulmonalarterien reduzierte und somit eine Umkehrung des sogenannten Remodeling der pulmonalarteriellen Gefäße herbeiführte. Unter der Therapie mit HMR 1766 kam es zur Abnahme des rechtsventrikulären Blutdruckes.Die Herzgewichtsverhältnisse spielen als Merkmal einer Rechtsherzhypertrophie eine wichtige Rolle in der PH. Unter der Therapie mit HMR 1766 nahm das Gewicht des rechten Herzens ab und die Herzgewichtsverhältnisse reduzierten sich.Die neuartige Methode der Implantation telemetrischer Sensoren in den Versuchsmäusen bot die Möglichkeit der kontinuierlichen Messung des rechtsventrikulären systolischen Blutdruckes und der Herzfrequenz. Auch hier wurde eine Reduktion dieser Parameter unter der Therapie mit HMR 1766 an den erkrankten Mäusen gezeigt.Seit 2014 ist Riociguat (Adempas®), ein NO-unabhängiger, aber Häm-abhängiger Stimulator der sGC, für die Behandlung der idiopathischen pulmonalarteriellen und der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie zugelassen. Ließen sich die Untersuchungen und Ergebnisse dieser Arbeit auf den Menschen übertragen, so könnte die Substanz HMR 1766 eine bessere Wirksamkeit im Vergleich zu Riociguat zeigen, weil sie die sGC nicht nur NO-, sondern auch Häm-unabhängig aktiviert. Somit böte HMR 1766 eine zusätzliche Behandlungsoption für Menschen, die an einer pulmonalarteriellen Hypertonie erkrankt sind. Pulmonary arterial hypertension is a serious pulmonary vascular disorder in humans that is characterized by elevated pulmonary arterial pressure, increased muscularization of the lung arteries, and pulmonary vascular constriction. The pathomechanisms cause a persistent hypertension in the pulmonary circulation. This leads to a right heart strain, from which eventually the chronic cor pulmonale develops. The clinical course in humans is characterized by progressive dyspnoea, inefficiency, circulatory disorders and fatigue. Without treatment, the disease can lead to death in just a few years.To date, no cure of pulmonary arterial hypertension is possible. However, there are some promising therapeutic approaches. In recent years, substances have been developed that activate soluble guanylate cyclase independent of nitric oxide and thus provide a novel approach for the therapy of pulmonary arterial hypertension.In the present study, HMR 1766 was investigated as an activator of soluble guanylate cyclase. It was shown in mice who developed pulmonary arterial hypertension under chronic hypoxia that under the therapy with HMR 1766, a progression of pulmonary arterial hypertension could be stopped and even reversed. Histomorphometric analysis demonstrated that HMR 1766 reduced vascular reconstruction processes in the pulmonary arteries and thus reversed the so-called remodeling of the pulmonary arterial vessels. Under the therapy with HMR 1766, the right ventricular blood pressure decreased.The heart-weight ratios play an important role in the PH as a feature of right heart hypertrophy. Under treatment with HMR 1766, the weight of the right heart reduced and the heart weight ratios decreased.The novel method of implanting telemetric sensors in the experimental mice offered the possibility of continuously measuring right ventricular systolic blood pressure and heart rate. Here, too, a reduction of these parameters was shown under the therapy with HMR 1766 in the diseased mice.Since 2014, Riociguat (Adempas®), a NO-independent but heme-dependent stimulant of the sGC, has been approved for the treatment of idiopathic pulmonary arterial as well as of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. If the investigations and results of this work are transferable to humans, the substance HMR 1766 could be an alternative to riociguat, which activates the sGC not only NO- but also heme-independent. Thus, HMR 1766 provides an additional treatment option for people suffering from pulmonary arterial hypertension.