Untersuchungen zum Einfluss des Adenosinanalogons 3-Deazaadenosin an einem Modell Lipopolysaccharid induzierter Sepsis unter besonderer Berücksichtigung myokardialer Funktionsparameter

Abstract

Sepsis und septischer Schock sind oftmals mit einer deutlichen Einschränkung der myokardialen Funktion vergesellschaftet. Die prinzipiell voll reversible Beeinträchtigung der Herzfunktion wird auch als septische Kardiomyopathie bezeichnet. Ziel dieser Untersuchung war es, den Einfluss des anti-inflammatorisch wirksamen Adenosinanalogons 3-Deaazaadenosin (c3Ado) auf die myokardiale Funktion an einem Rattenmodell Lipopolysaccharid (LPS) induzierter Sepsis zu evaluieren. Hierzu wurden Ratten 8 Stunden vor Versuchsbeginn mit LPS (1 mg/kg i.p.) bzw. LPS (1 mg/kg i.p.)und c3Ado (10 mg/kg i.p.) behandelt. Als Kontrollgruppen dienten Tiere, denen entweder physiologische Kochsalzlösung (NaCl 0,9%) oder nur c3Ado injiziert wurde. Lipopolysaccharid induzierte eine deutliche Einschränkung der linksventrikulären Funktion, nachweisbar an reduziertem linksventrikulär entwickeltem Druck (LVDP) und verminderter maximaler linksventrikulärer Druckanstiegsgeschwindigkeit (dP/dtmax) sowohl in Ruhe, als auch unter Katecholaminstimulation mit Adrenalin. Herzen von Tieren, die zusätzlich c3Ado erhalten hatten, wiesen diese Veränderung nicht auf, und unterschieden sich somit nicht von den Kontrollgruppen. c3Ado hatte in der verwendeten Dosierung keinen nachweisbaren Einfluss auf den koronaren Perfusionsdruck. Die Konzentration an plasmatischem TNF-alpha lag bei Tieren, die LPS und c3Ado erhalten hatten 2 Stunden nach Versuchsbeginn auf einem signifikant niedrigerem Niveau, verglichen mit den Ratten, denen nur das LPS injiziert worden war. Die Plasmaspiegel des IL-1beta blieben unbeeinflusst. Ratten, denen LPS injiziert worden war, zeigten einen Wechsel von einem physiologischerweise lymphozytär zu einem granulozytär dominierten weißen Blutbild auf, mit einer zusätzlichen markanten Linksverschiebung in Richtung jugendlicher stabkerniger Formen. Diese Veränderung war bei den Tieren, die zusätzlich c3Ado erhalten hatten, nicht nachzuweisen. Die Intravitalmikroskopie zeigte im Bereich postkapillärer mesenterialer Venulen einen deutlichen Einfluss des c3Ado auf die endotheliale Adhärenz der Leukozyten. Die vermehrte lokale Adhärenz und Diapedese weißer Blutzellen, wie sie bei Tieren, die LPS erhalten hatten, sichtbar war, konnte durch Zugabe von c3Ado signifikant gesenkt werden. Eine verminderte Infiltration des Myokards mit aktivierten Leukozyten hatte eine geringere lokale Produktion an Stickstoffmonoxid (NO) und Sauerstoffradikalen (ROS) zur Folge. Beide sind zentrale Mediatoren der septischen Kardiomyopathie. Diese Ergebnisse legen eine mögliche therapeutische Bedeutung von c3Ado zur Beeinflussung der pathophysiologischen Veränderungen während Sepsis und septischer Kardiomyopathie nahe.