Drug Effects on the Excretory Ductal System of the Prostate, Seminal Vesicle and Epididymis

Abstract

An increase in smooth muscle tone and enlargement of the human prostate gland are major components of benign prostatic hyperplasia (BPH) and the associated pathophysiology of lower urinary tract symptoms (LUTS). BPH is an extremely common disorder of the aging male population and the development can be categorized into two components; the dynamic and static component. An increase of the dynamic component is composed of the neurogenic tone and the myogenic tone of the prostate and leads to an increase in smooth muscle contractility and tone. The static component comprises the stromal proliferation of prostatic tissue and leads to an increase in prostate size and occurs due to age-dependent changes in hormone levels. Therefore, current pharmacological treatment options target to reduce either smooth muscle tone (dynamic component) or to decrease the prostate size (static component). Pharmacotherapies used to reduce the prostate size include 5alpha-reductase (5AR) inhibitors. Classical treatment options to reduce smooth muscle tone and contractility are performed with alpha1-adrenoceptor antagonists like tamsulosin but often result in adverse effects like abnormal ejaculation, having an impact on the quality of life and thus potentially leading to discontinuation of therapy. The exact causes and mechanisms of action leading to ejaculation disorders due to treatment with tamsulosin are still a matter of debate. Although inhibitors of the cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-hydrolyzing enzyme phosphodiesterase type 5 (PDE5) are now regularly used for the treatment of BPH, detailed information about their cellular site of action and function within the prostate is missing. Another key component regulating levels of cGMP within smooth muscle cells (SMCs) is nitric oxide (NO), a free radical gas that promotes SMC relaxation by causing an increase of cGMP levels within the cells.In prostate tissue of rat and man, PDE5 was shown to be highly expressed in interstitial and vascular SMCs but not in epithelial cells of the gland. Investigation of the effects of various PDE5 inhibitors (tadalafil and sildenafil) on the smooth muscle tissue of the prostate was performed for rat and human tissue utilizing a novel time-lapse imaging approach.Moreover, the structural and functional architecture of rat prostate tissue was defined which allowed separate investigations of the single glands, producing prostatic fluid, and the excretory ducts, transporting prostatic fluid to the urethra during ejaculation. In rat prostate, spontaneous contractility was only observed in terminal prostatic glands but not in proximal ducts. Recordings showed that PDE5 inhibitors reduced the myogenic tone (spontaneous contractions) of prostate tissue in rat and man. Analysis of adverse effects of the alpha1-adrenoceptor antagonist tamsulosin on contractile tissues responsible for ejaculation, specifically the excretory prostate ducts, seminal vesicles and the sperm-storing part of the cauda epididymal duct, was performed utilizing the novel time-lapse imaging approach. This model system visualized and revealed adverse effects of tamsulosin on different tissues involved in ejaculation and showed that these adverse effects were not present under the influence of the PDE5 inhibitor tadalafil.Aside from already approved pharmacotherapies to treat BPH, research for novel pharmacological options to relax smooth muscle tissue is crucial. S-nitrosoglutathione (GSNO), a NO donor, was tested (i) as its common construct and (ii) conjugated to the core of a cross-linked star polymer in tension recording experiments as well as in vitro experiments of primary human prostate SMCs. Experiments showed an upregulation of cGMP pathway components on RNA and protein levels as well as relaxing effects on contractility, especially reduction of basal tension of tissues following incubation with either variant. Nevertheless, further studies are necessary to confirm the observed results due to differences in patient parameters like age, previous medication, and individual lifestyles. Ein erhöhter Tonus der glatten Muskulatur und eine generelle Vergrößerung des Prostatagewebes sind die hauptsächlichen Faktoren, die bei der benignen Prostatahyperplasie (BPH) und die damit verbundene Pathophysiologie der Symptomatik des unteren Harnwegtraktes (LUTS) bestimmen. BPH ist eine sehr häufig auftretende Krankheit der alternden männlichen Population und kann in zwei Komponenten kategorisiert werden; die dynamische und die statische Komponente. Eine Erhöhung der dynamischen Komponente beinhaltet den neurogenen und myogenen Tonus der Prostata und führt zu einer Erhöhung von Tonus und Kontraktilität der glatten Muskelzellen. Die statische Komponente umfasst u.a. die Proliferation des Prostata-Stromas und führt zu einer Vergrößerung der Prostata, welche durch altersbedingte Veränderungen von Androgen- und anderen Hormonspiegeln auftritt. Daher zielen heutige pharmakologische Behandlungen darauf ab, den Muskeltonus (dynamische Komponente) bzw. die Größe des Prostatagewebes (statische Komponente) zu reduzieren. Medikamente, welche die Größe der Prostata reduzieren, sind 5alpha-Reduktase-Inhibitoren. Die klassische Behandlungsmethode, um den Muskeltonus zu reduzieren, wird mit alpha1-Adrenozeptor-Antagonisten wie Tamsulosin durchgeführt, welche jedoch oft mit Nebenwirkungen wie Ejakulationsstörungen verbunden sind und somit einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität haben, was oft zum Abbruch der Therapie führt. Der Wirkmechanismus und die genauen Ursachen, die zu Ejakulationsstörungen bei der Behandlung mit Tamsulosin führen, sind nicht bekannt. Obwohl Inhibitoren des cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP)-hydrolisierenden Enzyms Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) mittlerweile in der Behandlung von BPH genutzt werden, sind genaue Informationen über den zellulären Wirkungsort und die Funktion in der Prostata nicht bekannt. Ein weiteres Schlüsselmolekül in der Regulation von cGMP-Spiegeln in glatten Muskelzellen, welches die Relaxation des Gewebes fördert, ist Stickstoffmonoxid (NO), ein freies radikales Gas. Dieses führt zur Relaxation von glatten Muskelzellen. PDE5 fand sich im hohen Maße innerhalb der glatten Muskelzellen des interstitiellen Gewebes und der Gefäße der Prostata beim Menschen und der Ratte, aber nicht in Epithelzellen.Die Untersuchung verschiedener PDE5-Inhibitoren (Sildenafil und Tadalafil) und deren Einfluss auf glatte Muskelzellen in der Prostata wurden mit einem neu etablierten Modellsystem (Time-lapse Imaging) für Gewebe aus Mensch und Ratte durchgeführt. Weiterhin wurde die strukturelle und funktionelle Architektur der Ratten-Prostata definiert, welche eine isolierte Untersuchung der einzelnen Prostatadrüsen, zuständig für die Produktion des Sekretes der Prostata, und der Ausführungsgänge der Prostata, zuständig für den Ausstoß des Sekretes während der Ejakulation in die Urethra, zulässt. Spontane Kontraktionen wurden nur in den Drüsen der Prostata beobachtet, allerdings nicht in den Ausführungsgängen. Inkubation des Gewebes mit PDE5-Inhibitoren führte zu einer signifikanten Abnahme des myogenen Tonus (Spontankontraktionen) des Gewebes der Prostata bei Mensch und Ratte.Die Untersuchung der Nebenwirkungen, hervorgerufen durch den alpha1-Adrenozeptor-Antagonisten Tamsulosin in den Ausführungsgängen der Prostata, der Samenblase und dem Spermien speichernden Teil des distalen Nebenhodens wurde mit dem neuen Modell des Time-lapse Imaging durchgeführt. Dieses Modellsystem visualisierte und offenbarte die negativen Effekte von Tamsulosin auf die Gewebe, welche für die Ejakulation zuständig sind und zeigte, dass diese negativen Effekte bei Behandlung mit dem PDE5-Inhibitor Tadalafil nicht auftraten.Abgesehen von bereits genehmigten Medikamenten in der Behandlung von BPH, ist die Forschung nach neuen Relaxanzien glatter Muskelzellgewebe von hoher Bedeutung. S-Nitrosoglutathion (GSNO), ein Stickstoffmonoxid (NO)-Donor, wurde in gebräuchlicher Form oder als modifiziertes Konstrukt mit dem Organbad und in vitro untersucht. Die Experimente zeigten eine Hochregulierung von cGMP Signalwegskomponenten auf RNA- und Protein-Ebene. Zusätzlich wurden in Organbadexperimenten relaxierende Effekte auf die Kontraktionskraft insbesondere in Bezug auf die Grundspannung des Gewebes, für beide GSNO-Varianten festgestellt. Trotzdem sind weitere Studien notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen aufgrund von Unterschieden der Patienten-Parameter wie Alter, vorherige Medikamentation und unterschiedliche Lebensweisen.