Die Rolle der Kalium-Ionen-Kanäle bei ischämischer Präkonditionierung

Abstract

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage nach den Effektoren der Ischämischen Präkonditionierung (IP). Die Forschungsergebnisse weisen bisher zunehmend darauf hin, daß die ATP-abhängigen Kaliumionenkanäle (K-ATP-Kanäle) die entscheidenden Vermittler des protektiven Effektes sind. Die Entdeckung der unterschiedlichen K-ATP-Kanäle an Mitochondrien (K-ATPm) und Sarkoplasmatischem Retikulum (K-ATPs) führte zu weiterem Forschungs-bedarf. Zusätzlich belegt eine numerische Studie eine signifikant erhöhte Mortalitätsrate kardiologischer Genese bei Diabetikern, die mit dem oralen Antidiabetikum Glibenclamid, einem Kaliumkanalblocker, behandelt wurden, im Vergleich zu diätetisch therapierten Patienten. Ein neues Antiarrhythmikum auf Basis eines Kanalschließers wurde entwickelt, und dessen Einsatz hängt damit wesentlich von den kardiologischen Eigenschaften ab. Die vorliegende Studie erarbeitete zunächst die Vergleichskurven für die Infarktgrößen als Funktion der Zeit mit und ohne ischämische Präkonditionierung. Anhand dieser Referenzkurven konnte dann die Substanz HMR 1098, ein selektiver Schließer der sarkolemmalen K ATP Kanäle, auf seine Eigenschaften bezüglich der IP vermittelten Kardioprotektion hin untersucht werden. Die Studie war als Blindstudie angelegt, wobei Mannitol als Placebo diente. Um einen direkten Vergleich mit einem bekannten K ATP Blocker ziehen zu können, wurde Glibenclamid, ein Schließer beider Kanalsubtypen nach dem gleichen Protokoll getestet. Dazu ein Kanalöffner, Rilmakalim, dessen Spezifität allerdings noch nicht bekannt ist. Die Ergebnisse zeigten eine Aufhebung der protektiven Wirkung des IP durch Glibenclamid, wohingegen HMR 1098 die Protektion nicht aufhob. Das Ergebnis der Arbeit weist zum einen auf eine essentielle Bedeutung der K-ATPm als Vermittler der IP hin, während die K-ATPs nicht beteiligt scheinen. Somit ist hinsichtlich der Fragestellung nach einem Einsatz von HMR 1098 davon auszugehen, daß bei einem therapeutischen Einsatz der Substanz HMR 1098 keine Gefahr der negativen kardiologischen Beeinflussung besteht. This thesis is based on the question of the final effectors of ischemic preconditioning (IP). Previous results increasingly indicate an important role , probably the major role, of the ATP dependent potassium channels as final mediator of the IP effect. The discovery of a difference of mitochondrial and sarcolemmal ATP-potassium channels led to further research. An additional quantitative study revealed a significant higher mortality rate by heart failure in diabetes patients, treated with the oral antdiabetic drug Glibencalmide, than in patients treated by a special diet. A new antiarrhythmic drug based on a potassium channel blocker was developed and the successful use for treatment is dependent on its cardiological effects.The present study primarily evaluated the development of the necrosis of myocytes in the non perfused area (risk are RA) with and without ischemic preconditioning. Compared to this data the new substance HMR 1098 was than tested on its effects regarding to the protective effects of ischemic preconditioning. HMR 1098 is known to be selective to the sarcolemmal K-ATP channels. We performed a double blind study with Mannitol as a placebo. Glibenclamid, a non selective potassium channel blocker was tested using the same protocol. Additionally we tested Rilmakalim, a potassium channel of unknown selectivity. The results showed an inhibition of the protective effect caused by IP under the influence of Glibenclamide, whereas HMR 1098 did not interfere with the protective effects of IP at all. Rilmakalim neither disturbed the protection nor mimiced protection when used instead of IP. We conclude that the mitochondrial K-ATP postassium channel blockers are the major effectors of mediation of ischemic preconditioning.