Untersuchungen zur Dosierung und Pharmakokinetik von Midazolam bei langzeitsedierten Intensivpatienten
| dc.contributor.author | Christ, Birgit | |
| dc.date.accessioned | 2023-03-16T19:57:13Z | |
| dc.date.available | 2000-11-27T23:00:00Z | |
| dc.date.available | 2023-03-16T19:57:13Z | |
| dc.date.issued | 2000 | |
| dc.identifier.uri | http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:26-opus-2911 | |
| dc.identifier.uri | https://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/13090 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-12472 | |
| dc.description.abstract | Viele intensivpflichtige Patienten müssen künstlich beatmet werden und benötigen deshalb eine Analgosedierung. VerlängerteAufwachphasen nach der Langzeitsedation mit Midazolam prolongieren nicht selten die Beatmungsdauer und erhöhen dadurch das Risikovon Pneumonien und andere Komplikationen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Ursachen für die verlängertenAufwachzeiten nach Langzeitsedation mit Midazolam zu finden. Es wurden hierzu Bestimmungen der Midazolam- und1-Hydroxymidazolam-Konzentrationen im Plasma während und nach der Analgosedierung durchgeführt und die pharmakokinetischenParameter im Verlauf der Erkrankung ermittelt. Eine Analyse möglicher Einflußfaktoren auf die Kinetik von Midazolam wurde versucht.Außerdem sollte der Zusammenhang zwischen Plasmakonzentrationen und Sedationsgrad untersucht werden. Es wurden 14 Patienten (3 weiblich, 11 männlich) im Alter von 17 bis 64 Jahren untersucht, die mindestens 72 Stunden langbeatmungspflichtig waren und einer Analgosedierung bedurften. Die häufigsten Gründe für die Beatmungspflichtigkeit waren Pneumonie,Schocklunge, akutes Nierenversagen, Sepsis und Multiorganversagen. Zur Analgosedierung wurde Midazolam in fixer Kombination mitFentanyl eingesetzt, in einem Fall Ketamin anstelle von Fentanyl. Die Blutentnahmen wurden zu definierten Zeitpunkten durchgeführt undder Sedationsgrad wurde protokolliert. Die Plasmakonzentrationen von Midazolam und 1-Hydroxymidazolam wurden mittelsHochdruck-Flüssigkeitschromatographie bestimmt. Die durchschnittliche Aufwachzeit betrug 3.4 Tage, wobei jüngere Patienten deutlich schneller erwachten. Nur fünf der Patienten erwachteninnerhalb von 12 Stunden nach Ende der Midazolam-Infusion. Zwei Patienten verstarben 2 bzw. 4 Tage nach Ende der Midazolamgabeohne das Bewußtsein wiedererlangt zu haben. In den anderen Fällen vergingen 2 bis 13 Tage bis zum Erwachen. Gründe hierfür sind zumeinen die verzögerte Elimination infolge einer eingeschränkten Clearance oder eines erhöhten Verteilungsvolumens. Bei Niereninsuffizienzkann die Aufwachphase aber auch ohne nachweisbare Midazolam- oder 1-Hydroxymidazolam-Spiegel verzögert sein, wahrscheinlich alsFolge einer Kumulation des glukuronidierten Hauptmetaboliten. Die für eine adäquate Sedation erforderlichen Plasmaspiegel sind sehr unterschiedlich. Für den einzelnen Patienten besteht jedoch eineenge Korrelation zwischen Plasmaspiegel und Sedationsgrad. Im Vergleich zu Patienten ohne wesentliche Vorerkrankungen besteht beiIntensivpatienten ein deutlich höherer Midazolam-Bedarf. Die Pharmakokinetik des Midazolams ist bei intensivpflichtigen Patienten extrem variabel. Die pharmakokinetischen Parameter wandelnsich entsprechend dem Krankheitsverlauf nach einem bestimmten Muster. In der initialen akuten Erkrankungsphase ist die Clearance starkeingeschränkt, und trotz hoher Plasmakonzentrationen ist die Wirkung oft nicht ausreichend. Im weiteren Verlauf geht der Anstieg derEliminationsleistung bei einigen Patienten auch mit einem größeren Verteilungsvolumen einher. Mit Besserung des klinischen Bildeskommt es dann zu einer 'Normalisierung' der Kinetik, wobei mit steigendem Lebensalter die Clearance-Werte niedriger liegen. Eine Vielzahl von Einflußfaktoren führt zu bisher nicht beschriebenen eindrucksvollen Abweichungen der pharmakokinetischen Parametervon Midazolam. Die Ergebnisse zeigen, daß Midazolam-Spiegelbestimmungen zur Dosisfindung keine Bedeutung haben, da eintherapeutischer Konzentrationsbereich nicht definierbar ist. Die Dosisfindung muß deshalb nach klinischen Gesichtspunkten erfolgen. Eine individuelle Analgo-Sedation ist starren Medikamentenkombinationen oder gar Mischungen verschiedener Präparate in einerInfusionslösung vorzuziehen. Das Sedationsziel sollte verbindlich für den einzelnen Patienten festgelegt werden und anhand einerfestgelegten Bewertungsskala mehrfach täglich überprüft und dokumentiert werden. Zur Dosisanpassung empfiehlt es sich, die Zufuhrsedierender Medikamente einmal täglich zu unterbrechen, und sobald der Patient wacher ist, mit gegebenenfalls veränderter Dosierungweiterzuführen. Interferierende Medikamente sollten, soweit sie durch andere Substanzen ersetzbar sind, vermieden werden. | de_DE |
| dc.description.abstract | Sedation is needed in critically ill patients requiring mechanical ventilation. Prolonged sedation after long term infusion with midazolamfrequently prolongs mechanical ventilation, hence increasing the risk of pneumonias and other complications. The aim of this study was tofind an explanation for the delayed recovery after long term sedation with midazolam. Assays of midazolam and 1-hydroxymidazolamplasma concentrations during and after midazolam application were performed and pharmacokinetic parameters during the course ofdisease were determined. Factors possibly influencing midazolam kinetics were analyzed. Furthermore, correlations between plasmaconcentration and intensity of sedation were examined. 14 patients (3 female, 11 male) between 17 and 64 years of age, who required atleast 72 hours of mechanical ventilation and sedation, were included in the study. The most common reasons for mechanical ventilationwere pneumonia, ARDS, acute renal failure, septic shock and multi organ failure. Midazolam was used in a fixed combination with fentanyl,in one case ketamin was used instead of fentanyl. Blood samples were collected at predefined times, the level of sedation was monitoredaccordingly. Midazolam and 1-hydroxymidazolam plasma concentration assays were performed by HPLC. The mean time until arousal was 3.4 days, while younger patients arose much earlier. Only 5 of our patients arose within 12 hours afterstopping the midazolam infusion. Two patients died 2 and 4 days, respectively, after infusion end without having gained conscience. In allother cases 2 to 13 days were needed until arousal. Retarded elimination due to impaired plasma clearance or increased volume ofdistribution could be identified as a reason for prolonged arousal periods. In patients suffering from renal insufficiency recovery may beprolonged without measurable midazolam and 1-hydroxymidazolam plasma levels, probably due to accumulation of the glucuronidatedmain metabolite. The plasma levels required for an adequate sedation do vary extremely. However, there is an association betweenplasma level and sedation grade in the individual patient. ICU patients require much higher midazolam doses than patients without anyserious previous diseases. Pharmacokinetics vary exceptionally in critically ill patients. All pharmacokinetic parameters undergo a pattern of considerable changes inthe course of the disease. Initially, in the acute phase, the clearance is strongly decreased but, despite of high plasma concentrations, thedesired effect is not achieved. Later on, increased plasma clearance is, in some patients, accompanied by an increased volume ofdistribution, thus leading to further prolongation of elimination half-life. When a more stable clinical condition is achieved, kinetic parametersapproach normal values, however, patients of higher age tend to show lower plasma clearance. A lot of influencing factors cause astounding changes in midazolam pharmacokinetics, which have not been reported yet. The results showthat midazolam plasma concentration assays are pointless for drug dosing, since there is no defined therapeutic plasma level. Dosing hasto be adapted to clinical requirements. An individually adapted sedation and analgesia is by far superior to fixed drug combinations or evenmixtures of different drugs in one infusion. A defined sedation level should be set up for each individual patient and should be monitoredand documented frequently. For drug dose adjustment it may be advantageous to interrupt the infusion once a day and continue with anadapted dose as soon as the patient gains conscience. Drugs possibly interfering with midazolam should be avoided if they can be replaceby equivalent substances. | en |
| dc.language.iso | de_DE | de_DE |
| dc.rights | In Copyright | * |
| dc.rights.uri | http://rightsstatements.org/page/InC/1.0/ | * |
| dc.subject | Midazolam | de_DE |
| dc.subject | Pharmakokinetik | de_DE |
| dc.subject | Intensivpatient | de_DE |
| dc.subject.ddc | ddc:610 | de_DE |
| dc.title | Untersuchungen zur Dosierung und Pharmakokinetik von Midazolam bei langzeitsedierten Intensivpatienten | de_DE |
| dc.type | doctoralThesis | de_DE |
| dcterms.dateAccepted | 2000-11-23 | |
| local.affiliation | FB 11 - Medizin | de_DE |
| thesis.level | thesis.doctoral | de_DE |
| local.opus.id | 291 | |
| local.opus.institute | Medizinisches Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik II | de_DE |
| local.opus.fachgebiet | Medizin | de_DE |
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