Therapeutika des neuropathischen Schmerzes blockieren den TTX-resistenten Natriumkanal des peripheren nozizeptiven Systems

Abstract

Systemisch applizierte Natriumkanalblocker können die Schmerzsymptomatik bei bestimmten Schmerzformen verbessern, der hierzugrunde liegende Mechanismus ist jedoch unverstanden. Pathophysiologisch spielen TTX-resistente Natriumkanäle eine entscheidendeBedeutung für die Entstehung von ektopen Impulsen, die letztendlich zu neuropathischen Schmerzsyndromen führen. In der vorliegendenArbeit wurden Ströme durch oben erwähnte Ionenkanäle mit Hilfe der Patch-clamp Methode in whole-cell Konfiguration an enzymatischdissoziierten DRG-Zellen erwachsener Ratten aufgezeichnet. Hier wurde die Wirkung verschiedener klinisch eingesetzterNatriumkanalblocker an den Natriumkanälen ausgetestet. Dabei wurde besonderen Wert auf die Auswirkung vonMembranpotentialänderungen auf die halbmaximale Blockierungskonzentration (IC50) gelegt. IC50-Werte wurden durchKonzentrations-Blockierungs-Kurven bei Haltepotentialen von -90 , -70 und -60 mV bestimmt. Lidocain, Mexiletin und Amitriptylin blockierten den TTX-resistenten Natriumkanal konzentrationsabhängig und use-dependent. DieMedikamente Carbamazepin und Memantin blockierten nicht use-dependent, Gabapentin zeigte keinen Effekt bis zu einer Konzentrationvon 3 mmol/l. Weiterhin reduziert sich der TTX-resistente Natriumstrom bei Depolarisation des Membranpotentials ohne blockierendeSubstanzen nur geringfügig. Daraus läßt sich folgern, daß ein weniger negatives Membranpotential und repetitive Aktivität die Sensitivität des TTX-resistentenNatriumkanales für die Medikamente Lidocain, Mexiletin und Amitriptylin erhöhen, so daß die in der klinischen Therapie erreichtensystemischen Konzentrationen die Kanalfunktion beeinflussen. Diese Kanaleigenschaft kann eine Verringerung des Schmerzempfindensdurch reduzierte Aktivität der ektopen Zentren ohne Beeinflussung von zentralen oder kardialen Erregungen erklären.