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dc.contributor.authorBackes, Andreas
dc.date.accessioned2023-03-16T20:03:24Z
dc.date.available2007-07-06T08:18:58Z
dc.date.available2023-03-16T20:03:24Z
dc.date.issued2006
dc.identifier.urihttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:26-opus-47542
dc.identifier.urihttps://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/13808
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13190
dc.description.abstractDas Charakteristikum vaskulär proliferativer Erkrankungen ist die lokal hohe Konzentration von Wachstumsfaktoren und Zytokinen, welche die Migration und Proliferation vieler glatter Gefäßmuskelzellen sowie die Produktion extrazellulärer Matrixproteine (ECM) induzieren. Schlüsselprozesse neointimaler Formationen sind vaskuläres Remodeling und die später folgende Lumeneinengung.Die Hypothese dieser Arbeit bestand nun darin, dass die Inhibition der ECM-Synthese eine interessante neue Strategie zur Prävention traumatisch induzierter Neointimabildung darstellt. Die A. carotis am Rattenmodell wurde mit Hilfe eines Ballonkatheters dilatiert. Anschließend konnte den Tieren Pirfenidon zugeführt werden (1 g/kg KG, per os mit der üblichen Nahrung), eine neue antifibrotisch wirkende Substanz, welche schon in anderen Versuchsreihen eine Hemmung der durch Wachstumsfaktoren induzierten Kollagensynthese aufwies. Zwei Wochen später wurden die Gefäße entnommen und histologische Querschnitte angefertigt, welche der computergesteuerten Morphometrie zugeführt wurden. Die Ergebnisse konnten mit den Resultaten einer unbehandelten dilatierten Gruppe (jeweils n=6) verglichen werden. Die neointimale proliferative Aktivität wurde immunhistochemisch durch Auszählung PCNA positiver Nuklei quantifiziert. Kollagene Strukturen konnten mit der Picrosirius-rot Färbung visualisiert werden, ergänzt durch ein semi-quantitatives Northern Blot-Verfahren. Der Gehalt neointimaler glatter Gefäßmuskelzellen konnte durch Anfärbung des a-Aktins immunhistochemisch dargestellt werden.Die unbehandelte Kontrollgruppe bildete innerhalb 14 Tage eine starke Neointima aus (I/M = Intima-Media-Ratio : 2,42 ± 0,15). Dies entsprach einer luminalen Einengung von 89,2%. Der neointimale Hauptbestandteil wurde durch glatte Gefäßmuskelzellen gebildet welche in kollagenen Strukturen eingebettet waren. Die Neointimabildung konnte bei den mit Pirfenidon behandelten Tieren deutlich reduziert werden (I/M: 0,22 ± 0,08, P<0,001). Dies entsprach einer Lumeneinengung von 7,9%. Die proliferative Aktivität der ortsständigen Zellen konnte durch das Medikament nicht beeinflusst werden. 4,4% (behandelte Tiere) vs. 4,8% (unbehandelte Tiere) der neointimalen Zellen färbten sich PCNA-positiv. Durch die Picrosirius Rot-Färbung zeigte sich jedoch, dass die Kollagendeposition bei der therapierten Gruppe nahezu aufgehoben war, was sich zusätzlich durch ein entsprechendes Northern Blot- Verfahren bestätigte.Pirfenidon wird gegenwärtig in klinischen Studien zur Behandlung verschiedener fibrosierender Erkrankungen erforscht. In dieser Versuchsreihe kristallisierte sich die Fähigkeit heraus, die neointimale Gefäßläsion durch vorwiegende Hemmung extrazellulärer Matrixdeposition zu minimieren. Die extrazelluläre Matrix stellt möglicherweise einen interessanten Ansatzpunkt zur Prävention vaskulärer proliferativer Erkrankungen dar.de_DE
dc.description.abstractVascular proliferative diseases are characterized by high local concentrations of growth factors and cytokines which induce migration and proliferation of mainly vascular smooth muscle cells and the synthesis of extracellular matrix molecules (ECM). Either are key processes of neointima formation, vascular remodeling and late lumen loss.We hypothesized that inhibition of ECM synthesis represents an intriguing new strategy to prevent trauma-induced neointima formation. We balloon-injured rat carotid arteries and treated the animals with pirfenidone (1 g/kg body weight, per os with the regular diet), a new anti-fibrotic agent which has been demonstrated to prevent growth factor-induced collagen synthesis. Two weeks later, computer-aided morphometry was done and compared with untreated controls (each n= 6). Neointimal proliferative activity was quantified immunohistochemically by counting PCNA positive nuclei and collagen deposition was visualized by picrosirius red staining and semi-quantified by Northern Blot. Smooth muscle cell a-actin was detected immunohistochemically. Control-injured animals developed marked neointimal thickening within 2 weeks (I/M, mean intima:media ratio 2.42 ± 0.15) resulting in a 89.2% luminal narrowing. The neointima mainly consisted of vascular smooth muscle cells embedded in collagen. Neointima formation was strongly reduced when balloon-injured animals had been treated with pirfenidone (I/M ratio 0.22 ± 0.08, P< 0.001), resulting in a minimal residual narrowing of the lumen (7,9%). Proliferative activity within the neointima was unaffected by the drug. 4,4% vs. 4,8% of neointimal cells stained positive for PCNA in carotid arteries of treated vs. untreated animals, respectively. However, picrosirius red staining demonstrataed that collagen deposition was nearly abolished, a finding which was further confirmed by Northern Blot of homogenized vessels.Pirfenidone, currently beeing investigated clinically for the treatment of various fibrotic diseases, is able to prevent neointimal lesion formation most likely through inhibition of local ECM deposition. Targeting matrix deposition may have an intriguing potential for the prevention of vascular proliferative diseases.en
dc.language.isode_DEde_DE
dc.rightsIn Copyright*
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/page/InC/1.0/*
dc.subjectNeointimade_DE
dc.subjectPirfenidonde_DE
dc.subjectextrazelluläre Matrixde_DE
dc.subjectBallondenudationde_DE
dc.subjectVaskuloproliferationde_DE
dc.subjectneointimaen
dc.subjectPirfenidoneen
dc.subjectextracellular matrixen
dc.subject.ddcddc:610de_DE
dc.titlePirfenidon verhindert die neointimale Hyperplasie nach Ballondenudation der Arteria carotis der Rattede_DE
dc.title.alternativePirfenidone prevents intimal hyperplasia following rat carotid balloon injuryen
dc.typedoctoralThesisde_DE
dcterms.dateAccepted2007-06-19
local.affiliationFB 11 - Medizinde_DE
thesis.levelthesis.doctoralde_DE
local.opus.id4754
local.opus.instituteMedizinische Klinik Innere Medizin I, Abteilung Kardiologiede_DE
local.opus.fachgebietMedizinde_DE


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