Die Rolle von TGF-beta1 und TGF-beta2 beim posthämorrhagischen Hydrozephalus

Abstract

Der posthämorrhagische Hydrozephalus (HZ) ist eine ernstzunehmende Komplikation intrakranieller Blutungen. Unabhängig von den bekannten Prädiktoren eines chronischen HZ sind in den letzten beiden Jahrzehnten verschiedene Zytokine in den Vordergrund getreten. Hierbei scheinen die beiden Isoformen TGF-beta1 und beta2 eine wesentliche Rolle einzunehmen. Hinsichtlich des im Liquor cerebrospinalis nach einer intrakraniellen Blutung vorhandenen TGF-beta1 wird angenommen, dass es einerseits durch die in das Liquorsystem ausgetretenen Blutmenge freigesetzt wird und es andererseits durch die allgemeine Traumatisierung sowohl zu einer Konzentrationssteigerung des Zytokins durch Freisetzung aus Makrophagen, Astrozyten und anderen Zellen des ZNS kommt, als auch eine Sekretion des TGF-beta1 aus den Meningen und dem Plexus choroideus stattfindet. Die erhöhten TGF-beta1-Werte im Liquorsystem können die Fibrogenese, die Narbenbildung und andere gewebliche Umbauprozesse fördern, wodurch die Entwicklung eines chronischen Hydrozephalus gefördertt wird. Das TGF-beta2 nimmt eine regulierende Rolle im neuronalen und glialen Zellüberleben und untergang sowie bei der Zellmigration und -differenzierung ein und kann somit ebenfalls die Entstehung eines posthämorrhagischen Hydrozephalus begünstigen. In der vorliegenden Arbeit wurden bei 42 intensivmedizinisch betreuten Patienten an den ersten zehn Tagen nach einer Subarachnoidalblutung (SAB) oder intrazerebralen Blutung (ICB) die Zytokine TGF-beta1 und TGF-beta2 in Liquor- und Blutproben gemessen. Zusätzlich wurde aus dem Liquor cerebrospinalis der Albumingehalt bestimmt, welcher als Indikator für die vorhandene Blutmenge im Liquorsystem fungiert. Zunehmendes Lebensalter scheint ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung eines chronischen HZ zu sein. Die Hauptdiagnose zeigte keinen Einfluss auf die Schuntpflichtigkeit des gesamten Patientenkollektivs. Alterskorrigiert führte der subarachnoidale Blutungstyp bei den älteren Blutungspatienten (=60 Jahre) jedoch signifikant häufiger zu einem chronischen HZ. Bei der statistischen Analyse zeigten die im Blut gemessenen TGF-beta1-Werte einen deutlich aufsteigenden Verlauf, wohingegen die analogen Konzentrationen im Hirnwasser einen abfallenden Verlauf aufweisen. Ein zu den TGF-beta1-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis simultanes Verhalten lässt sich bei den Albuminkonzentrationen darstellen. Dementsprechend kann angenommen werden, dass die an den ersten Tagen nach dem Blutungsereignis im Hirnwasser gemessenen TGF-beta1-Konzentrationen aus der intrathekal vorhandenen Blutmenge entstammen, vermutlich den Blutplättchen, in denen TGF-beta1 in größeren Mengen gespeichert wird. Einen zweiten, durch endogene TGF-beta1-Sekretion hervorgerufenen Konzentrationsanstieg im Verlauf des Blutungsereignisses, wie von einigen Arbeitsgruppen beschrieben, konnte in dieser Studie nicht nachgewiesen werden. Des Weiteren ist trotz der anzunehmenden Schädigung der Blut-Hirn-Schranke nicht von einer relevanten Passage des TGF-beta1 auszugehen. Die TGF-beta2-Konzentrationen im Liquor zeigen bei beiden Blutungstypen einen von der Shuntpflichtigkeit unabhängigen parabelförmigen Verlauf mit einem Wendepunkt am sechsten posthämorhagischen Tag. Ursächlich scheint hier die zelluläre TGF-beta2-Sekretion als Reaktion des Hirngewebes auf die generalisierte Traumatisierung. Zusammenfassend ist jedoch nicht von einer entscheidenden Rolle der Isoformen TGF-beta1 und -beta2 bei der Entwicklung des shuntpflichtigen posthämorrhagischen Hydrozephalus auszugehen. The posthemorrhagic hydrocephalus is a serious complication of intracranial bleedings. Independent of known predictors for the development of a chronic hydrocephalus different cytokines have drawn attention during the last two decades. In this context the both isoforms TGF-beta1 and beta2 seem to play an essential role. TGF-beta1 might be released into posthemorrhagic cerebrospinal fluid (CSF) from corpuscular blood components. Additionally, it was claimed that there is a cellular up regulation of the TGF-beta1 expression as well as a secretion of TGF-beta1 by the menings and the choroid plexus due to general traumatization. Raised TGF-beta1 levels in CSF mediate fibrogenesis, scar formation and other tissue remodeling processes, which finally can result in a chronic hydrocephalus. TGF-beta2 is a regulator of neuronal and glial cell survival and decline as well as cell migration and differentiation and could therefore also result in the development of a posthemorrhagic hydrocephalus. In this examination TGF-beta1 and TGF-beta2 were measured in CSF as well as blood specimens of n=42 ICU-patients during the first ten days after a subarachnoid hemorrhage (SAH) or an intracerebral hemorrhage (ICH). In addition, as an indicator for the amount of blood in the liquor system, albumin was determined in the CSF. Higher age may be an independent risk factor for the development of a shunt dependent hydrocephalus. The main diagnosis itself had no influence on the shunt dependency of the patients. After adjusting for age a SAH significantly more often resulted in a chronic hydrocephalus when focusing on the older patients (=60 years). The blood levels of TGF-beta1 showed a clear increase whereas the corresponding liquor concentrations decreased. Albumin and TGF-beta1 concentrations in the CSF displayed a similar course. Therefore it can be concluded that the early increasing TGF-beta1 concentrations in the CSF after traumatization may derive from blood, i.e. from platelets, which are known to store TGF-beta1 in large amounts. In this study we could not observe a second peak of TGF-beta1 in the CSF caused by an endogenous secretion as it was described by other groups. Furthermore cytokines don t seem to pass through the blood liquor barrier in relevant amounts. TGF-beta2 concentrations in CSF after SAH and ICH show a parabolic course with a turning point at the sixth posthemorrhagic day that is independent of the shunt dependency. This may be caused by a cellular secretion of TGF-beta2 due to a general reaction of the brain tissue after traumatization. In conclusion, our data do not confirm a crucial role of the two isoforms TGF-beta1 and TGF-beta2 for the development of a chronic posthemorrhagic hydrocephalus.