Der C-154T-Genpolymorphismus des thrombozytären Kollagenrezeptors Glykoprotein VI als genetischer Risikofaktor für Patienten mit koronarer Herzkrankheit

Abstract

Das Glykoprotein VI (GPVI) nimmt eine zentrale Rolle bei der Interaktion zwischen Kollagen und Thrombozyten ein. Es ist somit sowohl für die physiologische Hämostase als auch für die pathologische Thrombusbildung verantwortlich. Für das GPVI sind mehrere Polymorphismen bekannt, die zu unterschiedlicher Expressionsdichte, Blutungstendenz oder erhöhter Thrombosegefahr führen. Der C-154T-Dimorphismus in der Promotorregion des GPVI wurde in der hier vorliegenden Arbeit auf seinen potentiellen Einfluss auf die koronare Herzkrankheit (KHK), ihren Schweregrad und das Risiko für einen Myokardinfarkt (MI) untersucht. Das Verhältnis zwischen diesem Genpolymorphismus und dem KHK-Risiko, dem Schweregrad der KHK und dem MI-Risiko wurde in einer Kontrollstudie von 530 herzgesunden Probanden und 899 Patienten, bei denen eine Koronarangiographie durchgeführt wurde, untersucht. Die Genotypisierung erfolgte mittels sequenzspezifischer PCR (PCR-SSP). Zusätzlich wurde untersucht, ob die Expression des GPVI, welche mittels Durchflußzytometrie und Immunoblot bestimmt wurde, vom C-154T-Dimorphismus abhing. Etablierte Risikofaktoren für die KHK ließen sich in der Patientengruppe nachweisen. Die Genotypen zeigte dabei keine Abweichung vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht. Die Allelfrequenz lag beim C-Allel bei 0,47 und beim T-Allel bei 0,53. Die Expressionsdichte des GPVI wies keine Genotyp-abhängigen Unterschiede auf. Weiterhin zeigte es sich, dass der C-154T-Dimorphismus weder mit dem Risiko für eine KHK noch mit deren Schweregrad, eingeteilt in Ein-, Zwei- und Dreigefäßerkrankung bzw. bei koronarangiographierten Patienten nach dem Gensini-Score, assoziiert war. Der Dimorphismus hatte auch keinen Einfluss auf das MI-Risiko. Diese Befunde wurden nicht nur in der Gesamtpopulation sondern auch in Niedrig- und Hochrisikogruppen erhoben. Schließlich wies auch das Alter beim Erleiden des ersten Myokardinfarktes keine C-154T-Genotyp-abhängigen Unterschiede auf.Der GPVI C-154T-Dimorphismus beeinflusst damit weder die Expressionsdichte des GPVI, noch ist er ein Risikofaktor für die KHK, deren Schweregrad und den MI. Glycoprotein VI (GPVI) plays a central role in the interaction between collagen and platelets. It may be responsible for the physiological hemostasis and the pathological thrombus formation. Polymorphisms in this glycoprotein may cause different expression levels which lead to a bleeding disorder or an increased risk for thrombosis. It was the aim of this study to investigate whether the C-154T dimorphism, located in the promoter of GPVI, might be a potential risk factor for coronary artery disease (CAD) and myocardial infarction (MI). The relation of this gene variation to the risk and severity of CAD and the risk of MI was analysed in a case-control study of 530 healthy controls and 899 participants who underwent coronary angiography. Genotyping was performed by sequence specific polymerase chain reaction (PCR). The potential influence of the GPVI C-154T dimorphism on expression levels was investigated by flow cytometry and immunoblot. Established coronary risk factors could be identified within the study sample. The genotypes showed no deviation from Hardy-Weinberg equilibrium. The allele frequencies were 0,47 (C allele) and 0,53 (T allele), respectively. Genotype dependent differences in GPVI expression levels could not be detected. In addition, the GPVI C-154T promoter polymorphism was not associated with the risk of CAD and MI and also with the extent of CAD defined either by the number of diseased coronary arteries or in patients with coronary angiography by a score for coronary heart disease according to Gensini. This observation applied not only to the total sample but also to low- and high-risk groups. Finally, the age at first MI did not differ between GPVI C-154T genotypes. In conclusion, the GPVI C-154T gene polymorphism does not influence protein expression, is not a risk indicator of CAD and MI and has no impact on severity of CAD.