Kardioprotektion durch Inhibition der Phosphodiesterase 5 in einem Modell der Bakterientoxin-induzierten septischen Kardiomyopathie

Abstract

Verschiedene Mikroorganismen, wie Bakterien, Viren oder Pilze, können in einem Organismus eine lokalisierte Infektion hervorrufen. Kommt es bei ungenügender Immunantwort zu einer systemischen Entzündungsreaktion des Organismus, spricht man von Sepsis. Eine solche Reaktion kann durch Aussaat der Erreger selbst oder ihrer Toxine in die Blutbahn verursacht werden. Auch die Ausschwemmung bestimmter Bakterientoxine kann eine solche Reaktion hervorrufen. Trotz intensiver Forschung und verbesserter Therapiemöglichkeiten stellt die Mortalität bei der Sepsis weiterhin ein großes Problem der modernen Medizin dar. Im Rahmen des septischen Geschehens kommt es häufig zum septischen Schock als Ausdruck schwerwiegender kardiovaskulärer Veränderungen. Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass kardiale Funktionsstörungen, die Ausdruck einer so genannten septischen Kardiomyopathie sind, erheblich zu diesen Veränderungen beitragen. Wie in den letzten Jahren gezeigt werden konnte, kann eine Vielzahl bakterieller Toxine klinisch relevanter Sepsiserreger die Herzfunktion negativ beeinflussen. Pathogenetisch könnte die unphysiologische Toxin-abhängige Freisetzung kardiodepressiver Zytokine und vasoaktiver Mediatoren im Herzen ursächlich zur Entstehung der septischen Kardiomyopathie beitragen. Zyklische Nukleotide wie das cGMP, der second messenger des Vasodilatators NO, spielen bei der Regulation der koronaren Vasomotorik eine große Rolle. Die Wirkdauer von cGMP wird durch die Aktivität von Phosphodiesterasen bestimmt, welche u.a. cGMP inaktivieren. Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, inwieweit sich die kardiale Dysfunktion in einem experimentellen Modell der septischen Kardiomyopathie durch spezifische Inhibition der PDE 5 modulieren lässt.In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Bakterientoxine Staphylococcus aureus -Toxin und LTA an isoliert pefundierten Rattenherzen eine kardiale Dysfunktion hervorrufen, welche den in der Sepsis auftretenden kardialen Veränderungen entsprechen könnten. Den Kern der Arbeit bildeten die Untersuchungen, mit denen belegt werden konnte, dass durch die spezifische Inhibition der PDE 5 durch sowohl Zaprinast als auch Sildenafil die durch die Toxine hervorgerufenen Herzfunktionsstörungen abgemildert werden konnten. Entscheidend war hierbei, dass sowohl durch Zaprinast als auch Sildenafil spezifisch in die relevanten Pathomechanismen der Toxin-induzierten Herzschädigung eingegriffen werden konnte. So konnte durch Inhibition der PDE 5 im Falle von -Toxin die ursächliche, unphysiologische -Toxin-abhängige Bildung von TxA2 abgeschwächt werden. Im Falle von LTA wurde in Anwesenheit der PDE 5-Inhibitoren die LTA-stimulierte Bildung von kardiodepressivem TNF- abgeschwächt.Diese Ergebnisse belegen, dass die Inhibitoren der PDE 5 am vorliegenden experimentellen Modell einen potentiellen kardioprotektiven Effekt ausüben könnten. Inwieweit diese Eigenschaften in der Therapie der septischen Kardiomyopathie genutzt werden könnten, muss Gegenstand künftiger Untersuchungen sein. Several microorganisms, like bacteria, viruses, and fungi can cause local infections within an organism. A systemic reaction of the organism due to an insufficent immune response is called sepsis. Such a reaction can be caused by the pathogenic microorganism itself or by its toxin(s), which are released into the bloodstream. Also the dissemination of certain parts of bacteria can be causative for a reaction like this. Despite intensive research and improved therapeutic options, the mortality of sepsis is still a major challenge of modern medicine. Within the framework of a septical event, a septic shock often appears as a result of serious cardiovascular alterations. Investigations of the last years have shown that cardiac dysfunction, as a sign of a so-called septic cardiomyopathy, contributes substantially to these alterations. As shown in the last years, a multitude of bacterial toxins of clinical relevant microorganisms can negatively affect the heart function. From the pathogenetic viewpoint, the nonphysiological toxin-dependent release of cardio-depressive zytokines and vasoactive mediators in the heart could contribute to the development of septic cardiomyopathy. Cyclic nucleotides like cGMP, a second messenger of NO involved in regulating smooth muscle tone, play a major role in modulating the coronary vasomotor function. NO is a potential vasodilatator, whereby cGMP as a second messenger circulates this information. The effectiveness of cGMP is defined by the activity of phosphodiesterases, which inactivate cGMP by hydrolysis. Against this background, the present study investigated to which extent the cardiac dysfunction can be modulated through specific inhibitors of PDE 5 in an experimental model of septic cardiomyopathy.In the present study, it was shown that the bacterial toxins Staphylococcus aureus -Toxin (-Tox) and Lipoteichoic acid (LTA), respectively, produced a cardiac dysfunction in isolated perfused rat hearts, which is in accordance with the cardiac alterations during sepsis. The key finding of these investigations was that specific inhibition of PDE 5 by either Zaprinast or Sildenafil, attenuated toxin-induced heartdysfunction. It was crucial that both Zaprinast and Sildenafil interfered with the relevant pathomechanisms of the toxin-induced damage of the heart. In the case of -Tox, the causative unphysiological -Tox-dependent production of TxA2 could be diminished. In the case of LTA, the LTA-stimulated production of cardiodepressive TNF- was diminished in the presence of PDE 5-inhibitors.These results confirm that the inhibition of PDE 5 exert a potential cardioprotective effect in the present experimental model. Whether these results can be used in the therapy of septic cardiomyopathy, has to be investigated in further studies.