Protective signalling mechanisms in the lung induced by open-lung ventilation strategies
| dc.contributor.author | Fuest, Sven | |
| dc.date.accessioned | 2023-03-16T20:11:30Z | |
| dc.date.available | 2014-02-28T14:08:59Z | |
| dc.date.available | 2023-03-16T20:11:30Z | |
| dc.date.issued | 2014 | |
| dc.identifier.isbn | 978-3-86541-610-0 | |
| dc.identifier.uri | http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:26-opus-107857 | |
| dc.identifier.uri | https://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/14516 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13898 | |
| dc.description.abstract | The acute respiratory distress syndrome (ARDS) is the major reason for morbidity and mortality in patients treated in intensive care units. Direct or indirect pulmonary injury can lead to ARDS. Mechanical ventilation is the basis of treatment of patients with ARDS. Mechanical ventilation may induce by itself further damage of the lung tissue. To minimise the risk of subsequent ventilator-induced lung injury (VILI), protective ventilation strategies were developed. The mechanisms of lung protection due to protective ventilation settings are largely unknown. The molecular mechanisms of lung protection were examined in lung tissue from a saline lavage ARDS rat model. Rats were divided into three groups: one without induction of lung injury, one with induction of lung injury and low positive end- expiratory pressure (PEEP) ventilation, and one group with induction of lung injury and high PEEP ventilation ( open lung ). From these studies Akt has emerged as a candidate mediator of lung protective pathways during mechanical ventilation of lungs with an open lung concept. Akt inhibits the pro-apoptotic factor p53 directly. Further, Akt inactivates AMP-activated protein kinase alpha (AMPKalpha) and glycogen synthase kinase 3beta (GSK3beta). The kinase AMPKalpha normally activates p53, and thus, Akt can also inhibit p53 indirectly. Active GSK3beta leads to a degradation of beta-catenin leading to cell membrane instability and apoptosis. This route of apoptosis induction is also subverted by Akt. That there was a reduced degree of apoptosis under protective open lung ventilation was indicated by western blot analyses for the apoptosis marker cleaved poly-ADP- ribose polymerase (PARP), where the amount of cleaved PARP was lowest in the rat group ventilated with the open lung strategy. These findings were corroborated by real-time PCR analyses of the pro-apoptotic p53-inducible genes APAF1, CDKN1A and GADD45A, which presented highest expression levels in the low PEEP-ventilated rat group, suggesting p53-dependent apoptotic pathways in VILI. Finally, immunohistochemical examinations revealed that the type I pneumocytes were more affected by apoptosis than type II pneumocytes during mechanical ventilation of the lung. | en |
| dc.description.abstract | Das akute respiratorische Distress-Syndrom (ARDS) ist der Hauptgrund für Morbidität und Mortalität von auf Intensivstationen behandelten Patienten. ARDS entwickelt sich auf dem Boden einer direkten oder indirekten Schädigung der Lunge. Mechanische Beatmung stellt die Basistherapie von ARDS-Patienten dar. Maschinenbeatmung kann selbst zu weiteren Schädigungen des Lungengewebes führen. Um das Risiko einer entsprechenden beatmungsassoziierten Lungenschädigung (VILI) zu minimieren, wurden lungenschonende Beatmungsstrategien entwickelt. Wie diese Strategien die Lunge schonen, ist größtenteils noch ungeklärt. Molekulare Mechanismen, die zur Lungenschonung beitragen, wurden in Lungengeweben eines Saline-Lavage ARDS-Rattenmodells untersucht. Die Ratten wurden drei Gruppen zugeteilt: bei einer Gruppe wurde kein ARDS verursacht, bei einer wurde nach ARDS-Auslösung ein niedriger PEEP zur Beatmung gewählt und einer nach ARDS-Provokation eine Beatmung mit hohem PEEP ( open lung ) angeboten. Als Dreh- und Angelpunkt anti-apoptotischer Effekte lungenprotektiver Beatmung entpuppte sich Akt. Akt hemmt den pro-apoptotischen Faktor p53 direkt. Darüberhinaus inaktiviert Akt sowohl die AMP-aktivierte Proteinkinase alpha (AMPKalpha) als auch die Glycogensynthasekinase 3beta (GSK3beta). Normalerweise aktiviert AMPKalpha p53, so dass Akt p53 auch indirekt hemmen kann. Aktive GSK3beta führt zum Abbau von beta- Catenin, was zur Instabilisierung von Zellmembranen und auch zur Apoptose führt. Dieser Apoptoseweg ist also ebenfalls durch Akt blockiert. Dass unter lungenprotektiver Beatmung tatsächlich weniger Zellen in die Apoptose gehen, zeigten die Western blot-Analysen mit dem Apoptose-Marker poly-ADP-Ribosepolymerase (PARP), bei denen der Anteil von gespaltener PARP in der mit der open lung - Strategie beatmeten Rattengruppe am geringsten war. Diese Ergebnisse wurden von real-time PCR-Untersuchungen der pro-apoptotischen, p53-induzierbaren Gene APAF1, CDKN1A und GADD45A gestützt, die die höchsten Expressionslevel in der mit geringem PEEP beatmeten Gruppe zeigten, was einen p53-abhängigen Apoptosesignalweg nahelegt. Schließlich wurde mit immunhistochemischen Untersuchungen gezeigt, dass die Typ I-Alveolarepithelzellen in höherem Maße als die Typ II-Alveolarepithelzellen von Apoptose unter mechanischer Beatmung betroffen sind. | de_DE |
| dc.language.iso | en | de_DE |
| dc.rights | In Copyright | * |
| dc.rights.uri | http://rightsstatements.org/page/InC/1.0/ | * |
| dc.subject.ddc | ddc:610 | de_DE |
| dc.title | Protective signalling mechanisms in the lung induced by open-lung ventilation strategies | en |
| dc.type | doctoralThesis | de_DE |
| dcterms.dateAccepted | 2013-11-20 | |
| local.affiliation | FB 11 - Medizin | de_DE |
| thesis.level | thesis.doctoral | de_DE |
| local.opus.id | 10785 | |
| local.opus.institute | Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik und Poliklinik II | de_DE |
| local.opus.fachgebiet | Medizin | de_DE |
| local.source.freetext | Berlin : Lehmanns Media | de_DE |
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