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dc.contributor.authorPszola, Felix
dc.date.accessioned2023-03-16T20:17:20Z
dc.date.available2017-11-22T08:04:47Z
dc.date.available2023-03-16T20:17:20Z
dc.date.issued2017
dc.identifier.urihttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:26-opus-133759
dc.identifier.urihttps://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/15117
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14499
dc.description.abstractStrabismus als Ungleichgewicht der Aktivität der Augenmuskeln, bzw. ihrer Koordination, ist mit einer Prävalenz von 3% eine häufige kinderophthalmologische Erkrankung, die zu einer irreversiblen Sehschwäche und fehlender Tiefenwahrnehmung führen kann. Strabismus concomitans, Begleitschielen, ist mit ca. 75 - 95% die häufigste aller Strabismusformen. Während eine familiäre Disposition nachgewiesen ist, ist die Ätiologie weitgehend unklar. Die Erforschung der genetischen Komponente des Strabismus kann die biochemischen Zusammenhänge beleuchten und zu einem neuen Verständnis der Erkrankung führen. Aktuell wird von einer multifaktoriellen und komplexen genetischen Ursache ausgegangen. Eine genomweite nichtparametrische Kopplungsanalyse von 30 Stammbäumen wurde von der Arbeitsgruppe um Fujiwara 2003 durchgeführt und konnte keine signifikanten Ergebnisse erzielen. Parametrische Kopplungsanalysen, durchgeführt von den Arbeitsgruppen von Parikh 2003 sowie von Rice 2009, zeigten signifikante Ergebnisse unter Annahme eines rezessiven, bzw. eines dominanten Erbganges bei jeweils einer Familie für den STBMS1-Locus auf Chromosom 7. Die vorliegende Studie dient der Verifizierung dieser bisherigen Kopplungsanalysen in Familien mit erblichem Strabismus und verbesserten Einschlusskriterien. Dazu wurden 47 Probanden aus sieben Familien mit von frühkindlicher Esotropie Betroffenen und aus einer Familie mit von frühkindlicher Exotropie Betroffenen in die Studie eingeschlossen. Einschlusskriterium war das Vorhandensein von mindestens zwei Betroffenen innerhalb der jeweiligen Familie. Durchgeführt wurden parametrische und nichtparametrische Multipoint- und Singlepoint-Kopplungsanalysen mit Mikrosatellitenmarkern auf Teilabschnitten der Chromosomen 3, 7 und 18. Die Loci mit erhöhten Kopplungswahrscheinlichkeiten und die dort liegenden Gene wurden anhand vorhandener Literatur charakterisiert. Gene mit Funktion im Zusammenhang mit dem Zytoskelett, dem Energiemetabolismus, der extrazellulären Matrix oder der Reizleitung sind als Kandidatengene ausgewählt worden. Diese wurden im Anschluss in der DNS der Indexpatienten der Familien sequenziert und auf Mutationen untersucht. Auf Chromosom 3 wurde für den Marker D3S1263 ein nichtsignifikanter nicht parametrischer Kopplungswert (NPL) von 1,44 in der Multipoint-Analyse berechnet. Innerhalb dieses Locus von 4,56 Mbp fanden sich 44 transkribierte Gene, von denen sieben Gene die definierten Kriterien erfüllten. Unter diesen Genen fanden sich TIMP4, Inhibitor von Metalloproteasen der extrazellulären Matrix, und PPARG, das im Fettstoffwechsel involviert ist. Für die beiden Gene wurde in einer aktuellen Studie eine Minderung der Expression von 26% bzw. 74% der Vergleichsgruppe beschrieben. Es wurden Sequenzierungen von TIMP4 und PPARG bei den Indexpatienten von vier Familien durchgeführt, ohne das Mutationen nachgewiesen werden konnten. Der Marker D3S1284 zeigte einen annähernd signifikanten NPL-Wert von 1,63 in der Multipoint-Analyse. Innerhalb dieses Locus fanden sich acht transkribierte Gene, von denen ein Gen den Zielkriterien entsprach. Auf Chromosom 7 zeigte sich ein signifikanter NPL-Wert von 1,73 für den Marker D7S1824. In diesem Bereich fanden sich insgesamt 37 transkribierte Gene, von denen keines den Zielkriterien entsprach. Für den STBMS1-Locus zeigte eine Familie für den Marker D7S2200 einen signifikanten NPL-Wert von 2,45. Für die anderen sechs Familien wurde eine Kopplung an diesem Locus ausgeschlossen. Auf Chromosom 18 wurde ein maximaler NPL-Wert von 2,94 für den Marker D18S1163 erreicht. Innerhalb dieses Locus fanden sich insgesamt 16 transkribierte Gene, wovon vier den Zielkriterien entsprachen. Die vorliegende Studie kann die Ergebnisse der genomweiten nichtparametrischen Kopplungsanalyse der Arbeitsgruppe um Fujiwara z.T. bestätigen. Mehrere Genloci wurden identifiziert, für die z.T. signifikante nichtparametrische Kopplungswerte gemessen wurden. Die Analyse dieser Loci ergab insgesamt acht Kandidatengene auf Chromosom 3 und vier Kandidatengene auf Chromosom 18. Auf Chromosom 7 fand sich für den STBMS1-Locus nur bei einer Familie eine signifikante nichtparametrische Kopplungswahrscheinlichkeit. Die parametrischen Kopplungsanalysen ergaben in keinem Fall einen Hinweis auf das Vorliegen einer Kopplung. Die Ergebnisse stützen die These einer multigenen Genese des Strabismus concomitans. Möglich ist eine ursächliche Beteiligung unterschiedlicher Gene, im Sinne eines Dosisschwellenmodells, bei dem eine bestimmte Anzahl betroffener Gene die Schwelle zur Krankheitsdetermination definiert. Zum Zeitpunkt der Durchführung dieser Studie konnten Kopplungsanalysen keine krankheitsverursachenden Gene zweifelsfrei nachweisen. Aufgrund des methodebedingten indirekten Rückschlusses auf die krankheitsverursachenden genetischen Variationen stellen Methoden wie das Whole Exom Sequencing vielversprechende alternative Ansätze dar.de_DE
dc.description.abstractStrabismus as an imbalance of the eye muscles, or their coordination, with a prevalence of 3% is a frequent pediatric ophthalmological entity, which may lead to irreversible visual impairment and lack of depth awareness. Strabismus concomitans, concomitant squint, is the most common of all strabismus forms with approximately 75 - 95%. While familial disposition is proven, the aetiology is largely unclear. The identification of the genetic components of strabismus in basic research can illuminate the biochemical relations and lead to a new understanding of the disease. A multifactorial and complex genetic cause is currently being developed. A genome-wide nonparametric linkage analysis of 30 pedigrees was carried out by the Fujiwara group in 2003 and could not achieve any significant results. Parametric linkage analyses carried out by Parikh and colleagues in 2003 as well as by Rice and colleagues in 2009 showed significant results assuming a recessive or a dominant inheritance in one family for the STBMS1 locus on chromosome 7. The purpose of the present study is to verify these linkage analyses in families with hereditary strabismus and optimized for the inclusion criteria. Fourty-seven subjects from seven families with early-onset esotropia and from one family with early-onset exotropia were included in the study. Inclusion criterion was the presence of at least two affected individuals within the families.Parametric and non-parametric multipoint and single-point linkage analyses with microsatellite markers were carried out on partial sections of chromosomes 3, 7 and 18. The loci with increased linkage likelihoods and the genes located there were characterized by the published literature. Genes with function in combination with cytoskeleton, energy metabolism, extracellular matrix or the neural innervation of the muscle have been selected as candidate genes. These were subsequently sequenced in the DNA of the index patients and examined for mutations. On chromosome 3, a non-parametric linkage score (NPL) of 1.44 was measured for the marker D3S1263 in the multipoint analysis. Within this locus of 4.56 Mbp 44 transcribed genes were found, of which seven genes fulfilled the defined criteria. Among these genes, TIMP4, an inhibitor of metalloproteases in extracellular matrix and PPARG involved in lipid metabolism, were found. For the two genes, a reduction in the expression of 26% and 74% of the control group was described in a recent study. Sequencing of TIMP4 and PPARG was performed in the index patients of four families. No mutations were identified within the families. The marker D3S1284 showed an approximately significant NPL value of 1.63 in the multipoint analysis. Within this locus, eight transcribed genes were found, of which one gene corresponded to the target criteria. On chromosome 7, a significant NPL score of 1.73 was found for the marker D7S1824. In this area a total of 37 transcribed genes were found, none of these corresponded to the target criteria. For the STBMS1 locus, one family showed a significant NPL score of 2.45 for the marker D7S2200. For the other six families, a linkage of this locus was excluded. A maximum NPL score of 2.94 for the marker D18S1163 was achieved on chromosome 18. Within this locus a total of 16 transcribed genes was found, of which four corresponded to the target criteria.The present study partly confirms the results of the genome-wide non-parametric linkage analysis of the work group around Fujiwara. Several genetic loci have been identified, for which in some cases significant nonparametric linkage scores were measured. The analysis of these loci revealed a total of eight candidate genes on chromosome 3 and four candidate genes on chromosome 18. On chromosome 7, only one family found significant non-parametric linkage likelihood for the STBMS1 locus. The parametric linkage analyses did not show any linkage. These data support an oligogenic genesis of strabismus concomitans. A causal involvement of different genes is possible, in the sense of a dose threshold model in which a certain number of affected genes defines the threshold for disease genesis.Nonparametric linkage analysis is a suitable method to reduce the number of candidate genes of concomitant strabismus. At the time of this study, linkage analyses were unable to detect any disease-causing genes. Due to the method-related indirect deduction for the disease-causing genetic variations, methods such as "Whole Exom Sequencing are promising alternative approaches in the future.en
dc.language.isode_DEde_DE
dc.rightsIn Copyright*
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/page/InC/1.0/*
dc.subjectStrabismusde_DE
dc.subjectSchielende_DE
dc.subjectGenetikde_DE
dc.subjectKopplungsanalysede_DE
dc.subjectstrabismusen
dc.subjectsquinten
dc.subjectgeneticsen
dc.subjectlinkage analysisen
dc.subject.ddcddc:610de_DE
dc.titleKopplungsanalyse zur Identifizierung genetischer Defekte bei erblichem Strabismusde_DE
dc.title.alternativeLinkage analysis to identify genetic defects in hereditary strabismusen
dc.typedoctoralThesisde_DE
dcterms.dateAccepted2017-11-01
local.affiliationFB 11 - Medizinde_DE
thesis.levelthesis.doctoralde_DE
local.opus.id13375
local.opus.instituteKlinik und Poliklinik für Augenheilkundede_DE
local.opus.fachgebietMedizinde_DE


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