Die synergistische Wirkung von miR-1/133a ist für die Aufrechterhaltung des postmitotischen Zustandes adulter Kardiomyozyten essenziell

Abstract

Die Funktion des Herz-Kreislauf-Systems ist von grundlegender Bedeutung für die Versorgung des Organismus mit Sauerstoff und Nährstoffen. Die Pumpleistung des Herzens wird durch hochspezialisierte kontraktile Kardiomyozyten gewährleistet, welche als Teil Ihrer Differenzierung postmitotisch sind und einen hohen Energiebedarf aufweisen. Eine Unterbrechung der Energieversorgung der Kardiomyozyten, wie beispielsweise durch einen Myokardinfarkt, führt unweigerlich zum Absterben der Kardiomyozyten, welche aufgrund des fehlenden Regenerationspotentials durch Narbengewebe ersetzt werden. Dabei spielt während der Remodellierung des Myokards die Dedifferenzierung von Kardiomyozyten eine große Rolle. Bedeutend hierbei ist die posttranskriptionelle Regulation durch miRNAs, da durch eine Expression von spezifischen Genen verschiedenste Zelltypen und Zellfunktionen definiert und somit biologische Prozesse gesteuert werden. Einige miRNAs werden gewebsspezifisch exprimiert. Ein Beispiel hierfür sind die im Herz und Skelettmuskel spezifischen miRNAs miR-1 und miR-133a. Die vorliegende Arbeit untersucht die physiologische Rolle von miR-1 und miR-133a im Herzen, welche als Cluster im Genom vorliegen und gemeinsam exprimiert werden. Hierbei konnte eine von miR-1/133a vermittelte Repression der synergistisch wirkenden Rezeptoren Osmr und Fgfr1 nachgewiesen werden, welche eine Rolle bei der Dedifferenzierung und Proliferation von Kardiomyozyten spielen. Ein Verlust von miR-1/133a führte zu einer Dedifferenzierung der Kardiomyozyten, welche einherging mit einer Veränderung der Genexpression der extrazellulären Matrix, dem Wiedereintritt in den Zellzyklus und metabolischen Veränderungen vom Fettsäure- zum glykolytischen Metabolismus. Weiterhin schützte ein Verlust von miR-1/133 adulte Kardiomyozyten vor Ischämie was bei einem Myokardinfarkt zu einem stark verringerten Infarktbereich führte. Ein langfristiger Verlust von miR-1/133a jedoch ist schädlich und hat eine dilatative Kardiomyopathie zur Folge. Dabei scheint der MEK/ERK Signalweg für die Veränderungen nach einem Verlust von miR-1/133a verantwortlich zu sein, da eine Behandlung der miR-1/133a Knockout Tiere mit dem MEK/ERK Inhibitor UO126 eine Normalisierung der Gene zur Folge hatte, die durch den Verlust von miR-1/133a erhöht exprimiert wurden. Weiterhin konnte auch ein zusätzlicher Knockout von Osmr oder Fgfr1 in Kombination mit miR-1/133a die meisten Auswirkungen des miR-1/133a Verlustes verhindern. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die Bedeutung der von miR-1/133a vermittelte Repression von Osmr und Fgfr1 in Bezug auf die Transkriptionsregulation und Aufrechterhaltung des differenzierten Zustandes von Kardiomyozyten.