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Planänderungen durch den Bauherrn - eine rechtsvergleichende Untersuchung zum deutschen und französischen Recht
(1988) Poesch, Joachim; Weick, Günter
Planänderungen durch den Bauherrn sind ein Dauerbrenner des Bauvertragsrechts. Planänderungen sind einer der Gründe für Kostenüberschreitungen bei Bauvorhaben. Vor allem bei staatlichen Großbauten geht es häufig um skandalträchtige Beträge (z.B. Klinikum Aachen, Elbphilharmonie, BER). Die Arbeit untersucht, inwieweit das deutsche und das französische Recht Regelungen bereitstellt, um den legitimen Wunsch des Bauherrn auf ein seinen Vorstellungen entsprechendes Bauwerk mit der Erwartung des Auftragnehmers auf adäquate Bedingungen in Übereistimmung zu bringen. Sie analysiert zunächst die zu erwartenden technischen und betriebswirtschaftlichen Konsequenzen der Planänderung für den Bauunternehmer und arbeitet das Rechtsproblem anhand der sich ergebenden Konflikte heraus (A. Regelungsgrund), stellt sodann die in den beiden Rechtssystemen (damals) vorhandenen Lösungen dar, entwickelt Kriterien und bewertet, inwieweit die Lösungen ihrer Aufgabe gerecht werden, zu einem sachgerechten Ausgleich der Interessen zu führen, um schließlich daraus Einzel-Vorschläge zur Verbesserung der bestehenden Regelungen des deutschen Rechts abzuleiten (B. Regelungsinhalt). Den Abschluss bildet eine Gesamtzusammenfassung. Die Gliederung der Arbeit ist an den in der französischen Rechtsliteratur verbreiteten dialektischen Aufbau angelehnt. Das französische Recht ist besonders geeignet für einen derartigen Benchmark-Vergleich, da die Grundlagen des Rechtssystems sowie die gesellschaftlichen Rahmenbedingungen ähnlich sind und gleichzeitig die Regelungen einige (auch dogmatische) Unterschiede zeigen. Beide Rechtssysteme hatten zur Zeit der Bearbeitung keine expliziten gesetzlichen Vorschriften zur Lösung der Probleme (anders heute – s. §§ 650a ff. BGB). In Deutschland konnte der Bauherr bei Planänderungen sein Glück über ergänzende Vertragsauslegungen, Wegfall der Geschäftsgrundlage oder ergänzende Vereinbarungen mit dem Auftragnehmer versuchen (teuer). In beiden Systemen standen und stehen aber verbreitete Standard-Bau-Verträge mit entsprechenden Klauseln zur Vertragsanpassung zur Verfügung, die die Arbeit untersucht: In Deutschland v.a. die VOB/B, (Verdingungsordnung für Bauleistungen); in Frankreich für private Bauvorhaben die Normen der Association Francaise de Normalisation (AFNOR) NF P 03-001 und für öffentliche Aufträge das Cahier des Clauses Administratives Générales applicables aux Marchés Publics des Travaux (C.C.A.G.)
Impact of endoplasmic reticulum stress on lung tissue predisposition to pulmonary fibrosis and its development
(2023) Shalashova, Irina; Günther, Andreas; Bellusci, Saverio; Berghoff, Martin; Krombach, Gabriele A.
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a rare lung disease with no cure. Despite much research, the precise pathomechanism of this disease remains uncovered. Nevertheless, according to the central paradigm, apoptosis of alveolar epithelial cells type II (AECIIs) plays a crucial role in triggering the event cascade that leads to fibrosis. Several publications confirmed this hypothesis, showing that dramatic loss of AECIIs in mice leads to lung fibrosis. However, the reason for the high level of apoptosis and AECII loss in IPF lungs remains unclear. One of the mechanisms involved in fibrosis pathology that can cause cell death is the unfolded protein response (UPR) triggered by endoplasmic reticulum (ER) stress. Therefore, this thesis aimed to decipher the role of the activation of different UPR branches in AECII in the development of pulmonary fibrosis. To that end, three UPR mediators, XBP1s, ATF6p50, and CHOP, were conditionally overexpressed in the AECIIs of mouse lungs. Western blotting, immunofluorescence (IF) staining, and flow cytometry analysis showed that overexpression of XBP1s and ATF6p50 did not induce AECII apoptosis and did not change the ECM protein level (smooth muscle actin, collagen I, fibronectin) even after 12 months of the transgene overexpression. At the same time, the overexpression of CHOP induced cell death and led to reduced AECIIs number up to 40 % on the 28th day of transgene expression. Thus, CHOP may be a possible link between maladaptive ER stress and apoptosis, leading to the loss of AECIIs. We also analyzed the influence of overexpression of UPR mediators on mouse lung morphology and mechanics in the bleomycin-induced fibrosis model. According to IF staining, Masson-Goldner staining, and western blot analysis, neither XBP1s, ATF6p50, nor CHOP overexpression induced significant changes in the level of injury (CK5pos patches, apoptosis level) and ECM proteins (smooth muscle actin, fibronectin, and collagen I) after bleomycin treatment. Interestingly, tissue morphometric analysis showed a significant decrease in septal thickness and alveolar mean linear intercept in ATF6p50 overexpressing mice after bleomycin application. At the same time, no significant change in these parameters was observed in the lungs of XBP1s and CHOP overexpressing mice. Nevertheless, despite the absence of substantial morphological changes, XBP1s and CHOP overexpressing mice showed a clear trend toward worsening lung mechanics. Tissue elastance was increased, and inspiratory capacity and static compliance were decreased. Such changes can possibly indicate early pro-fibrotic alterations in the lungs. In addition, since viral infections are considered a potential trigger for acute exacerbations in IPF, and viruses can also activate UPR to their advantage, it is essential to know how the presence of the activated UPR may influence the level of infection and alveolar epithelial cell (AEC) death during this infection. To this end, we infected precision-cut lung slices (PCLS) from ATF6p50, XBP1s, and CHOP overexpressing mice with Influenza virus and analyzed the infection level and epithelial apoptosis by flow cytometry. Interestingly, ATF6p50 and XBP1 overexpression had no significant effect on influenza infection or AEC death. At the same time, CHOP overexpression positively affected the number of infected and apoptotic AEC. This fact may also explain the acute exacerbations in patients with IPF after infection. Altogether, our findings demonstrate that 1. Overexpression of ATF6p50 and XBP1s in the AECII of mouse lungs does not affect the number of AECII, does not induce their apoptosis, and does not upregulate pro-fibrotic markers. At the same time, overexpression of CHOP leads to a 40% reduction of AECII. 2. When using a low dose of bleomycin and short-term activation of the transgene, overexpression of UPR mediators does not change lung morphology but tends to worsen respiratory mechanics. 3. CHOP overexpression can increase the level of influenza virus infection and the number of apoptotic AEC during the infection.
Socio-economic Characteristics and Land Allocation on Tidal Swampland Agriculture in Indonesia
(2024) Kurniawan, Ahmad Yousuf; Aurbacher, Joachim; Honermeier, Bernd
Indonesia, as the world’s fourth most populous country after China, India and the USA, has higher susceptibility to food supply, especially rice. Rice production is not sufficient to cover the local demand. Furthermore, the population continues to increase while the rice productivity tends stagnate. Kalimantan Island has a large scale of tidal swampland rice farming. Swampland across Kalimantan has varied characteristics. Rice fields in the tidal swampland area are vulnerable to flooding, pest attacks, and seawater intrusion. The effects are predicted not only on production, but also on farmers’ income and other social-economic aspects. This research aims to describe the socio-economic characteristics of swampland area, determine a model of farmer households which has optimum gross margin under restricted resources in the tidal swampland, and simulate the fluctuation of gross margin as the result of crops price fluctuation in the tidal swampland area of South Kalimantan, Indonesia. The modelling based on linear programming was formulated to assess land allocation across three typologies of tidal swampland with the gross margin as the objective function. The tidal swampland typologies observed were type A (directly affected by tidal movement and always floods), type B (directly affected by tidal movement but only floods during the spring tide) and type C (indirectly influenced by the tidal movement). This research found that the socio-economic characteristics of farmers in tidal swampland areas in South Kalimantan, Indonesia, are different based on the swampland typology. It was found that farmers in all typologies allocated their land for rice farming exceeding the values suggested by the model. On the other hand, they allocated land for perennial crops below the model values, especially on type C and even more on type A. As the results, the farmers in all typologies of tidal swampland obtained lower gross margin than the optimum value that resulted from the model. This result suggests that the farmers could optimize their gross margin. There are two ways to increase the gross margin. First, for the main crops (local and HYV rice), the farmers should increase their land productivity through intensive farming. Secondly, for the perennial crops (coconut and orange), the farmers could optimize their production by expanding the area used to cultivate them. Because the perennial crops are more suitable in the swampland environment.
Die Bedeutung von Bewegungsinformationen für die frühkindliche Verarbeitung von Objekten und Menschen
(2023) Preißler, Lucie; Schwarzer, Gudrun; Munzert, Jörn
Die Dissertation untersucht anhand von zwei Studien die Bedeutung von Bewegungsinformationen für die sensorische Wahrnehmung und die kognitive Verarbeitung von sozialen und physikalischen Umweltreizen im frühen Kindesalter. Auf der einen Seite legt Studie 1 nahe, dass Merkmale menschlicher Körperbewegungen in wesentlichem Maße zur frühkindlichen Emotionserkennung beitragen. Relevante für die Erkennung der Emotionen Freude und Wut waren intra- und interpersonelle Bewegungsmerkmale, wobei bei 5-jährigen Kindern und Erwachsenen ähnliche Verarbeitungsprozesse stattzufinden scheinen. Außerdem konnte Studie 1 erstmalig nachweisen, dass ein Verarbeitungsvorteil für positive Emotionen bei 5-jährigen Kindern und ein Verarbeitungsvorteil für negative Emotionen bei Erwachsenen modalitätsübergreifend auftritt und bei der Erkennung von emotionalen Gesichtern, emotionalen Wörtern und – wie Studie 1 aufweisen konnte – auch bei emotionalen Körperbewegungen vorhanden ist. Auf der anderen Seite hat Studie 2 gezeigt, dass für die frühkindliche Wahrnehmung der Materialfestigkeit insbesondere haptische Bewegungsinformationen relevant sind, welche aus selbstinduzierten Handlungen mit Objekten entstehen. Die Fähigkeit, visuelle Bewegungsinformationen über die Materialfestigkeit zu erkennen, scheint sich jedoch erst später als im Alter von 3 Jahren zu entwickeln. Generell unterliegt die Berücksichtigung der Materialfestigkeit für das effiziente und funktionale Greifen von Objekten einem langen Entwicklungsprozess. Dabei scheint das frühkindliche Verständnis für das Verhalten von Materialien erfahrungsbasiert zu sein und vor allem durch selbstinduzierte haptische Bewegungserfahrungen bei der Interaktion mit Objekten erlernt zu werden.
Evaluation der HCL-32 (Hypomania Checklist 32 von Jules Angst) in einer nicht- klinischen, jugendlichen Stichprobe - Faktorenanalyse und Fragebogenentwicklung -
(2024) Liss, Melanie; Brosig, Burkhard
Ziel dieser Studie ist die formale Testentwicklung auf der Basis des Fragebogenformates HCL-32 im Selbsturteil von Jules Angst (Angst et al., 2005) anhand einer Feldstichprobe von gesundem Gymnasiasten*innen. Die HCL-32 wurde ursprünglich als Fragebogen für bereits vordiagnostizierte, depressive Erwachsene zur Detektion von möglichen Prädiktoren für die Entwicklung einer Bipolarität, konzipiert. Als Resultat unserer Fragebogenentwicklung entstand eine neue Version, die HCL-19, normiert an einer gesunden jugendlichen Zielpopulation. Eine Evaluation der Fragen des HCL-32 mit dem Ziel einer testpsychologischen Fragebogenentwicklung einschließlich Item-Analyse und der Bildung und Begutachtung von Skalen, wurde bisher noch nicht durchgeführt (Vgl. Pörtner et al., 2009). Die HCL-19 dient der Diagnostik einer Hypomanie bei Jugendlichen, als Vorstufe von Bipolarität im späteren Erwachsenenalter. Sie könnte somit als Screening Instrument und Präventionswerkzeug eingesetzt werden. Zudem werden Komorbiditäten von Hypomanie beleuchtet, insbesondere ist hier die Hyperaktivität als mögliche relevante Komorbidität zu nennen. Diese und andere Psychopathologien, könnten nach weiterer Prüfung, möglicherweise eine Ergänzung der HCL-19 in der Zukunft darstellen. The aim of this study is to present a professional questionnaire development. The used HCL-32 (Angst, 2005), a self-test, was originally designed as a questionnaire for previously diagnosed, depressed adults to detect precursors to bipolarity. A re-evaluation of the HCL-32 with the aim of a test psychological questionnaire development including item analysis and the formation and appraisal of scales, has not yet been carried out (Pörtner et al., 2009). For our target population of healthy adolescents, we took a field sample of high school students. As a result of our Evaluation, the HCL-19 was developed and should be used to diagnose hypomania in adolescents as a precursor to bipolarity in later adulthood. It was found out that there are no differences between “hypomanic” or “non-hypomanic” pupils’ quality of life, measured in the questionnaire LKJ (Lebensqualität Fragebogen für Kinder und Jugendliche / Quality of life questionnaire for children and adolescents). In addition, possible relevant comorbidities are highlighted, in comparison with SDQ (Strengths and Difficulties Questionnaire) and LKJ (Goodman 1997, Flechtner et al. 2002). In particular hyperactivity is to be mentioned here as a possible relevant comorbidity. These and other psychopathologies upon further investigation, could potentially represent an addition to HCL-19 in the future. Supplemented in this way, the HCL-19 could be used as a screening tool as part of preventive measures.
Impact of Mouse Strain on Arrested Alveolarization in Response to Hyperoxia Exposure as Neonates
(2023) Tiono, Jennifer; Seeger, Werner; Grau, Veronika
Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a common complication of preterm birth that can cause significant morbidity and mortality in neonates. Despite identifying several risk factors and causes, the exact pathogenesis of BPD remains unclear, and further research is needed to understand it. Animal models are commonly used to study BPD to simulate the condition and test different stimuli, but the use of various mouse strains can sometimes yield conflicting results. Several reports suggest that the mouse strain used in experimental studies is a critical factor that can impact the results and data obtained and should therefore be carefully considered during experiment design and interpretation. As a result, there is a pressing need for a comparative analysis of lung alveolarization and the gene expression of critical mediators of the lung antioxidant response in various commonly used mouse strains. By conducting such analyses, researchers can make informed decisions on the most appropriate mouse strain to employ in BPD studies. To this end, this study conducted a comprehensive comparison of lung alveolarization and the gene expression of key mediators of the lung antioxidant response in six commonly used inbred mouse strains (C57BL/6J, BALB/cJ, FVB/NJ, C3H/HeJ, DBA/2J and 129S2/SvPasOrlRj). The mice were exposed to normoxic or hyperoxic conditions for the first 14 days of postnatal life. Lung perturbation was evaluated using design-based stereology. Gene expression of the lung antioxidant response was assessed using real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction and immunoblot. The study revealed that hyperoxia caused varying degrees of changes in lung architecture in all five mouse strains, with the C57BL/6J strain being the most sensitive to hyperoxia. The C57BL/6J strain showed the most significant changes in terms of alveoli number, alveoli density, mean linear intercept (MLI), and lung volume. In contrast, the FVB/NJ strain demonstrated the most significant increase in septal thickness following exposure to hyperoxia, while the C57BL/6J strain was the least affected in this aspect. Additionally, the C3H/cj strain showed the smallest degree of change in terms of alveolar density and mean linear intercept (MLI). Additionally, the gene expression of key mediators of the lung antioxidant response exhibited variations among the different strains, indicating a strain-dependent influence. The C57BL/6J strain showed the most significant alterations in gene expression, with a notable upregulation of a wide range of antioxidants such as SOD1, SOD2, SOD3, GSS, GPX, PON2, TXNRD2, and PRDX6 compared to the other strains. Baseline gene expression also differed among the strains under normoxic and hyperoxic conditions. In conclusion, this study shows that the mouse genetic background significantly affects the outcome of lung development under the influence of hyperoxia.
Diagnostischer und therapeutischer Einsatz der Peritoneallavage in der Abdominalchirurgie beim Pferd – eine retrospektive Studie über 20 Jahre
(2023) Henning, Dana; Röcken, Michael; Litzke, Lutz-Ferdinand; Bauer, Natali; Olias, Philipp
Die Studie gibt einen Überblick über die vorhandene Literatur zu den Themen Kolik, Peritonitis und Peritoneallavage beim Pferd sowie den Einsatz der Peritoneallavage in der Humanmedizin. Da es zur Peritoneallavage beim Pferd bisher nur wenige Forschungsergebnisse gibt, wurde das Therapieverfahren der postoperativen Peritoneallavage, das in den Jahren 1995 bis 2014 an der Klinik für Pferde (Chirurgie) mit Lehrschmiede der Justus-Liebig-Universität Gießen angewendet wurde, in Form einer retrospektiven Studie näher untersucht. Zusätzlich zur Auswertung der Patientenakten wurden die Patientenbesitzer zum Leistungsniveau, erneuten Kolikepisoden und dem Überleben der Lavagepatienten befragt. Ziel der Studie war es, positive und negative Effekte der postoperativen Peritoneallavage auf den Heilungsverlauf und die Wirksamkeit der Peritoneallavage als Adhäsionsprophylaxe zu ermitteln. Die erhobenen Werte wurden untersucht und mit Literaturwerten verglichen. In den Jahren 1995 bis 2014 wurden an der Klinik für Pferde (Chirurgie) mit Lehrschmiede der Justus-Liebig-Universität Gießen 2452 Kolikpatienten chirurgisch behandelt. 563 dieser Kolikpatienten wurden postoperativ mit einer Peritoneallavage therapiert. Dabei handelte es sich um Kolikpatienten, bei denen durch Ischämie, Ruptur oder chirurgische Eröffnung des Darmes von einer Kontamination der Bauchhöhle ausgegangen werden musste. Hauptsächlich wurde die postoperative Peritoneallavage nach Inkarzerationen von Dünndarm in eine Hernie (21,3 %), Dickdarmtorsionen (15,5 %), Dickdarmverlagerungen (11 %), Obstipationen im Bereich des Dickdarms (10,5 %) und Abschnürungen durch ein Lipoma pendulans im Bereich des Dünndarmes (8,3 %) eingesetzt. Dünndarmerkrankungen wurden geringgradig häufiger therapiert als Erkrankungen des Dickdarmes. Vorangegangene Operationen waren zu 40,2 % Enterotomien, zu 31,1 % Darmresektionen und zu 27,9 % Repositionen von verlagerten Darmabschnitten. Die Entscheidung zur postoperativen Peritoneallavage wurde während der Bauchhöhlenoperation durch den Chirurgen getroffen. Es wurde eine Redon-Drainage in die Linea alba eingelegt. Im postoperativen Verlauf wurde die Bauchhöhle der Patienten alle 12 Stunden mit NaCl-Infusionslösung gespült. Dabei wurden verschieden Zusätze zugegeben (Heparin, Ampicillin, Amoxicillin, Lidocain). Die Peritoneallavage wurde von den Patienten gut toleriert und auch Komplikationen in Zusammenhang mit der Redon-Drainage traten sehr selten auf (7,2 %). Postoperative Kolik trat bei 213/549 Lavagepatienten auf und 25/549 Patienten litten unter Nahtdehiszenz. Die Zellzahl in der Peritonealflüssigkeit, die in den ersten 48 Stunden nach der Operation ansteigt, konnte durch die Peritoneallavage gesenkt werden. Antibiotische Zusätze und Heparin wirkten sich dabei zusätzlich senkend aus, während Lidocain die Abnahme der Zellzahl verlangsamte und zu deutlich mehr Patienten mit postoperativer Kolik führte. Auch Patienten, die Ampicillin intraperitoneal erhielten, litten häufiger unter postoperativer Kolik. 72 % der Lavagepatienten konnten geheilt entlassen werden und 79,7 % der entlassenen nachverfolgbaren Lavagepatienten lebten noch mindestens ein Jahr nach der Entlassung. 77,7 % der nachverfolgbaren Patienten erreichten ihr ursprüngliches Leistungsniveau wieder. Koliksymptome kamen postoperativ bei 38,8 % der Lavagepatienten vor, was eine geringgradig höheren Häufigkeit als in anderen Studien (28,2-33 %) zu Komplikationen nach Kolikchirurgie bedeutet (McCarthy und Hutchins 1988; Proudman et al. 2002; Mair und Smith 2005b). Deutlich häufiger (4,6 %) als in anderen Studien (1-3,8 %) trat postoperativ Nahtdehiszenzen auf (van den Boom und van der Velden 2001; Gazzerro et al. 2015). Die Lavage senkt die Zellzahl in der Bauchhöhle. Auch die geometrischen Mittelwerte der Zellzahl in der Peritonealflüssigkeit (Anstieg bis auf 20,42 x 109 Zellen/l) stellen sich geringer dar als in Studien ohne postoperative Peritoneallavage (242 x 109 Zellen/l) (Sapper und Gerhards 2005). Im Vergleich zur Humanmedizin sind in der Pferdemedizin die Risiken für den Patienten im Zusammenhang mit der Peritoneallavage deutlich größer. Zudem sind die Sach- und Personalkosten höher. Bei schweren manifesten Peritonitiden überwiegt jedoch der Erfolg der Behandlung, weshalb die Peritoneallavage in diesen Fällen durchgeführt werden sollte. Die Studie lässt keine eindeutigen Rückschlüsse auf den Einsatz der Peritoneallavage zur Peritonitis- und Adhäsionsprophylaxe zu, was daher weiter untersucht werden muss.
Einfluss der Cochlea-Implantat-Versorgungsmodalität auf die subjektive und objektivierbare Hörleistung
(2024) Peters, Carolin; Wittekindt, Claus; Arens, Christoph
Die wachsende Zahl an mit Cochlea Implantaten versorgter Patienten, sowie die Vielzahl an Möglichkeiten eine Hörbehinderung mit technischen Hilfsmitteln zu kompensieren, führt zu einem sehr heterogenen Versorgungskollektiv. Es gilt für jeden Patienten das CI-Hörerleben mit dem Hörzustand der sich kontralateral zum Implantat befindlichen Seite in Einklang zu bringen und das CI-Potential voll auszuschöpfen. In dieser Studie wurden die Hörleistungen sowie Sprachprozessoreinstellungen von Cochlea Implantat Patienten des UKGM Gießen sowie der Universität Köln untersucht. Dazu wurden die Patienten den vier Versorgungsgruppen HG (CI + kontralateral Hörgerät), CI2 (CI + kontralateral CI), VB (CI + kontralateraler Versorgungsbedarf) und NG (CI + kontralateral Normalgehör) zugeordnet. 1) Es konnte festgestellt werden, dass Patienten der Gruppe VB in den durchgeführten Sprachverständnistests schlechtere Ergebnisse erzielten als Patienten mit anderem Versorgungszustand. Während die Patienten der Gruppen HG, CI2 und NG mit de CI unter Ruhebedingungen über ein annähernd gleiches Hörerlebnis verfügen, fiel auf, dass Patienten der Gruppe CI2 im Störgeräusch eine bessere Leistung erzielen als Patienten der Gruppe HG. Für ein alltagsgetreues Hören, in oftmals geräuschvollen Umgebungen, scheint daher die bilaterale der bimodalen Versorgung überlegen zu sein. Zumal in dieser Studie festgestellt wurde, dass ein positiver Zusammenhang zwischen der Hörleistung mit dem CI und der kontralateralen Hörleistung besteht. 2. Ebenfalls konnte in dieser Studie festgestellt werden, dass Patienten aus der Gruppe VB auch auf der mit dem CI-versorgten Seite einen geringeren Dynamikbereich aufweisen, als Patienten mit einer anderen Versorgungsmodalität. Da jedoch ein größerer Dynamikbereich mit einem besseren Sprachverständnis im Störgeräusch korreliert, ist eine bimodale oder bilaterale Versorgung dieser Patienten anzustreben. 3. Des Weiteren konnte in dieser Untersuchung festgestellt werden, dass sich bei CI-Patienten aller Versorgungstypen die T-Level im Zeitverlauf recht konstant verhalten. Die C-Level jedoch bei allen Versorgungstypen im Zeitverlauf sich deutlich anheben. Eine Ausweitung des Dynamikbereichs erzielen somit im Zeitverlauf alle untersuchten Versorgungsmodalitäten mit ihrem CI und nähern sich somit dem natürlichen Umfangsspektrum des menschlichen Gehörs wieder an. Abschließen lässt sich festhalten, dass binaurales Hören dem unilateralen Hörerlebnis weitaus überlegen scheint. In dieser Studie konnte ermittelt werden, dass die erreichte Hörleistung mit dem Cochlea Implantat stark von der Versorgungssituation abhängig ist. Bei beidseitigem hochgradigem Hörverlust scheint nach Durchführung dieser Untersuchung daher eine zeitnahe bilaterale der bimodalen Versorgung überlegen zu sein, da u.a. die Leistung im Störgeräusch und die Zufriedenheit im Umgang mit Reizlärm deutlich größer scheint. Die Performance und Zufriedenheit unilateral versorgter CI-Patienten mit kontralateralem Normalgehör gilt es in künftigen Studien ausführlicher zu untersuchen. Aufgrund der geringen Gruppengrößen können signifikante Gruppenunterschiede in dieser Studie verschleiert worden sein. Durch den kontinuierlichen technischen Fortschritt und sich stetig wandelnder Anpassungsstrategien ist eine Reevaluation der in dieser Studie gewonnen Erkenntnisse anzustreben.
Charakterisierung von Fibroblasten-vermittelten Veränderungen bei der Gefäßneubildung im SCID-Maus-Modell der rheumatoiden Arthritis
(2024) Heck, Corinna Maria; Manzini, Ivan; Müller-Ladner, Ulf
Die veränderte Gefäßneubildung stellt ein wichtiges pathologisches Merkmal der Pathogenese der chronisch entzündlichen Autoimmunerkrankung rheumatoide Arthritis (RA) dar. Charakteristisch für die RA ist eine verstärkte Gefäßneubildung mit diffuser, teils Helix-ähnlicher Struktur im aktivierten und entzündeten Synovium von RA-Patienten. Schlüsselspieler bei der RA-Progression sind RA synoviale Fibroblasten (RASF), die über Matrixdegradation Knorpel und Knochen zerstören und dabei Matrixfragmente, beispielsweise das anti-angiogene Canstatin, freisetzen. RASF induzieren im SCID-Maus-Modell der RA spezifisch Helix-ähnliche Gefäße, was auf spezifische RASF/Endothelzell (EZ)-Interaktionen schließen lässt. Bislang ist jedoch wenig über die Kinetik der RASF-induzierten Helix-ähnlichen Gefäße sowie über spezifische Gefäßregulatoren und molekulare Mechanismen bekannt, die bei der Entstehung von RASF-vermittelten Helix-ähnlichen Gefäßen eine Rolle spielen. In der vorliegenden Dissertation konnte erstmals gezeigt werden, dass die Entstehung der RASF-induzierten Helix-ähnlichen Gefäße im SCID-Maus-Modell der RA über 45 Tage in 3 Phasen abläuft. In diesem Zusammenhang war der Gefäßregulator Angiopoietin-2 (ANGPT2) an Tag 3 und 6 unterschiedlich in ipsilateralen und kontralateralen Implantaten induziert. Im RA-Synovium war ANGPT2 im Vergleich zum OA-Synovium signifikant stärker exprimiert. Funktionelle in vitro-Analysen zu den RASF/EZ-Interaktionen im 2D Tube-Formation-Experiment sowie im 3D Sphäroid-basierten Sprout-Experiment demonstrierten erstmals, dass die RASF bereits nach 4 h signifikant die Gefäßneubildung veränderten, indem die RASF die EZ möglicherweise auch ohne direkten Zellkontakt beeinflussten. Mit den kurzfristigen in vitro-Experimenten zur Gefäßneubildung konnte jedoch kein Unterschied in der Expression der Gefäßregulatoren ANGPT2, VEGF, EFNB2 und eNOS unter Einfluss der RASF identifiziert werden. Zur Analyse des Einflusses wiederkehrender Erkrankungsschübe auf die RASF in Bezug auf die veränderte Gefäßneubildung wurde in der vorliegenden Dissertation ein repetitives Stimulierungsschema der RASF etabliert. Repetitiv IL-1β-aktivierte RASF zeigten nach dreimaliger Stimulierung eine signifikant schwächere IL-6-Induktion im Vergleich zur einmaligen Stimulierung, was als Gewöhnung an IL-1β definiert wurde. Mittels RNA-Sequenzierungsanalysen konnten IL-11 und CXCL2 als potenzielle Kandidaten für eine mögliche RASF-vermittelte veränderte Gefäßneubildung identifiziert werden, die VEGF-unabhängig erfolgen könnte. Die Analyse der anti-angiogenen Matrixfragmente Canstatin, Endostatin, Arresten und Tumstatin in Bezug auf die RASF/EZ-Interaktionen ergab, dass ausschließlich Canstatin die Gefäßneubildung in vitro signifikant beeinflusste. Canstatin konnte die RASF-induzierten Veränderungen am Zellnetzwerk sowie in den Sphäroiden nicht aufheben. Allerdings bewirkte Canstatin im SCID-Maus-Modell eine signifikante Reduktion der Helix-ähnlichen Gefäße in den ipsilateralen Implantaten, ohne die Gefäßneubildung zu inhibieren. Zusammenfassend liefert die vorliegende Dissertation neue Erkenntnisse zu den spezifischen RASF/EZ-Interaktionen auf funktioneller und molekularer Ebene in Bezug auf die pathologisch veränderte Gefäßneubildung in der RA. Diese Arbeit beweist, dass die im SCID-Maus-Modell der RA identifizierten Helix-ähnliche Gefäße nicht nur strukturell, sondern auch auf Grund der Ergebnisse zur ANGPT2-Expression vergleichbar sind mit Kollateralgefäßen. Des Weiteren konnte mit Canstatin ein potenzielles therapeutisches Molekül identifiziert werden, das in vivo die RASF-induzierten Helix-ähnlichen Gefäße aufhebt.
Optimizing perception across the adult lifespan
(2023) Klever, Lena Cathrin; Billino, Jutta; Mamassian, Pascal; Randerath, Jennifer; de Haas, Benjamin
While our sensors allow us to take up information on the world around us, perception is the process by which we make sense of it. Perception is one of the most essential functions of the human mind as it connects us with the world and allows us to interact with it – ensuring well-being and independence. It is intimately tied to other processes, such as motor control and memory. While perception seems trivial, the underlying processes are quite complex. The information obtained from our senses is inherently ambiguous and uncertain. Perception is understood as a probabilistic inference process that seeks to reduce uncertainty in order to provide us with a valid interpretation of our surroundings. During this process, predictions play a central role. Prior and sensory information are considered to be fused (based on their relative reliability) to infer the most probable state of the world. Aging introduces a particular challenge to perception as it gives rise to even more uncertainty: As we grow older, internal noise in nearly all sensory systems increases while our tolerance for external noise decreases. In parallel, many cognitive abilities – such as working memory or processing speed – are subject to pronounced decline. However, one particular strength of growing older is that we gain more and more knowledge about ourselves and the world around us. This knowledge may provide a powerful resource to adapt to current challenges and could be used to improve our predictions. But in order to be beneficial, sensory and predictive signals need to be adequately balanced – in theory, predictions should become more important with age. Across two different studies, I could show that aging increases the reliance on predictions, which has consequences for both motor control and memory processes. The first study examined how age and cognitive processes modulate tactile suppression during reaching. Tactile suppression was about three times stronger in older adults compared to younger adults, indicating greater reliance on sensorimotor predictions with age. Furthermore, increased task demands due to the introduction of an additional memory task overall led to increased tactile suppression but did not modulate the age effect. Across age groups, stronger tactile suppression effects were associated with lower cognitive control capacities. The second study focused on the impact of prior knowledge on object memory. I investigated whether older and younger adults’ memory performance for objects embedded in real-world scenes were differentially affected by object-scene inconsistencies (e.g. ketchup in the shower). Objectscene inconsistencies were beneficial for memory performance in both age groups. However, this memory advantage was attenuated in older adults. Additionally, older adults showed an enhanced congruency-bias when asked to match recognized objects to their original context. The findings from this study highlight the role of predictive processes for memory performance and reveal slight disadvantages when predictions are violated. While greater reliance on predictions may overall be an adaptive mechanism that helps us to improve our performance across different tasks, the decisions we make may still be wrong at times. Luckily, our decisions are usually accompanied by a subjective feeling of confidence. Confidence is an online process that monitors and controls our decisions and informs us whether we should trust or doubt them. It is highly important for successful behavior. In two studies, I investigated how perceptual confidence is affected by age and increased task demands. In the first study, I could show that both younger and older adults can adequately distinguish between correct and incorrect perceptual decisions. Higher confidence was associated with better performance. However, on average, this ability was reduced in older adults compared to younger adults. Furthermore, individual differences in confidence efficiency and cognitive control capacities were closely related. The second study challenged metaperceptual abilities in a sample of younger adults and revealed that confidence comparisons across visual and tactile decisions are possible without any major costs in confidence efficiency or response times compared to confidence judgments made within the same modality. The study provided evidence that confidence is stored in an abstract, modality-independent format. It remains to be clarified how this ability is affected by age. In contrast to the previous study, though, confidence efficiency and cognitive control capacities were not correlated – most likely due to variance restrictions in an age-homogeneous sample. Taken together, the four studies presented in this thesis contribute to our understanding on how different information is valued in response to individual challenges and current task demands. They further provide evidence that valuation processes are largely preserved with age and may serve as adaptive mechanisms to optimize performance in the face of pronounced sensory and cognitive changes. However, the efficiency of these mechanisms seems to rely on the availability of cognitive control resources.
Virale Makrodomänen: biochemische Charakterisierung und Rolle in der Regulation zellulärer ADP-Ribosyltransferasen
(2024) Hartmann, Holger; Ziebuhr, John; Niepmann, Michael
Coronaviren waren bis zur Covid-19-Pandemie als relativ harmlose Viren bekannt, die zumeist mild verlaufende Erkrankungen des oberen Respirationstraktes verursachen. Sie sind behüllte Viren, die über eine Einzelstrang-RNA positiver Polarität verfügen. Neben den Strukturproteinen sind die Nichtstrukturproteine Gegenstand aktueller Forschung. Die konservierte coronavirale Makrodomäne (MacD) ist Teil des Nichtstrukturproteins 3 (nsp3). Sie besitzt ADP-Ribose-1”-Monophosphatase-Aktivität, kann an ADP-Ribose binden und hat De-mono-ADP-Ribosylierungsaktivität. Diese Aktivitäten interferieren sehr wahrscheinlich mit den durch die Wirtszelle initiierten antiviral wirkenden posttranslationale Modifikationen zellulärer und/oder viraler Proteine und steigern so die virale Virulenz oder Replikationseffizienz. Für diese Dissertationsschrift wurden die Makrodomänen des Hepatis-E-Virus, des Chikungunya-Virus, des Weißbrassenvirus und des humanen Coronavirus 229E sowie davon abgeleitete durch ortsspezifische Mutagenese generierte Varianten in E. coli exprimiert, aufgereinigt und hinsichtlich ihrer De-mono-ADP-Ribosylierungsaktivität untersucht. Dadurch konnte gezeigt werden, dass bestimmte Aminosäuresubstitutionen innerhalb der Makrodomäne zur Beeinträchtigung der Aktivität oder zum Funktionsverlust führen. Mögliche Ursachen dieser reduzierten Aktivität werden auf der Grundlage vorhandener Strukturmodelle diskutiert. Virale Infektionen führen zu einer umfassenden zellulären Antwort, einschließlich der angeborenen Immunantwort. Dazu gehören auch postranslationale Modifikationen von Proteinen durch zelluläre poly(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARPs) und die Ausschüttung von Interferonen. Im Rahmen einer Transkriptomanalyse wurde die differentielle Genexpression von Interferon-kompetenten MRC-5-Zellen nach Infektion mit dem humanen Coronaviren 229E (Wildtyp und Makrodomänen-Mutanten) untersucht. Die hier gezeigten Daten erweitern das Verständnis für die Struktur und Funktionsweise der coronaviralen Makrodomäne und geben Einblicke in die zelluläre Antwort auf Infektionen von Viren, die aktive oder inaktive Makrodomänen kodieren.
Einfluss geschlechtsspezifischer Grenzwerte für den Biomarker Troponin T in der Risikostratifizierung des akuten Koronarsyndroms
(2023) Neuffer, Niklas Fajar; Keller, Till; Möllmann, Helge
Der akute Myokardinfarkt (AMI) ist einer der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt. Die biochemischen Blutmarker Troponin T (cTnT) und Troponin I (cTnI) dienen neben der Diagnose auch der Risikostratifizierung eines AMI. Aufgrund der Zulassung der hoch sensitiven (hs-) cTnT Tests im Januar 2017 durch die FDA in den USA werden in dieser Dissertation folgende Fragestellungen auf ihre Stichhaltigkeit überprüft: 1) Der hs-cTnT Test der 5. Generation wird mit dem cTnT-Test der 4. Generation im Kontext der Risikostratifizierung verglichen. 2) Der Grenzwert von 19 ng/L wird mit dem Grenzwert von 14 ng/l im Kontext der Risikostratifizierung des hs-cTnT-Tests der 5. Generation verglichen. 3) Der geschlechtsunabhängige Grenzwert (14 ng/L) wird mit dem geschlechtsspezifischen Grenzwerten (♂ 22 ng/L; ♀ 14 ng/L) im Kontext der Risikostratifizierung des hs-cTnT-Tests der 5. Generation verglichen. Blutproben von 1023 Patienten (30,4 % weiblich) wurden mit dem hs-cTnT Test und der älteren Testgeneration untersucht. Mit 67 % arterieller Hypertonie, 42 % Hyperlipidämie, 22 % Diabetes waren die Risikofaktoren der untersuchten Kohorte mit anderen Kohorten vergleichbar. Der kombinierte Endpunkt im Beobachtungszeitraum von 6 Monaten war der Tod oder nicht tödliche AMI. 81 Ereignisse (72 Tode/9 AMI) konnten innerhalb von 183,7 ± 46,9 Tagen beobachtet werden. Bei einem Grenzwert von 14 ng/L zeigt sich eine Hazard Ratio von 4,90 (95 % Konfidenzintervall 1,55-15,53, P=0,007), bei einem Grenzwert von 19 ng/L zeigt sich eine HR von 4,55 (95 % Konfidenzintervall 1,64-12,24, P=0,003) beim geschlechtsspezifischen Grenzwert (♂ 22ng/L; ♀ 14ng/L) zeigt sich eine HR von 3,55 (95 % Konfidenzintervall 1,44-8,78, P=0,007). Der internationale Grenzwert identifiziert 15, der US einheitliche Grenzwert 14 und der US geschlechtsspezifische Grenzwert 13 mehr Patienten mit dem hoch sensitiven Test im Vergleich zum Test der älteren Generation. Das hier verwendete Patientenkollektiv ist eine Hochrisikogruppe. Die Ergebnisse unserer Untersuchung sind nicht ohne Einschränkungen auf eine US-amerikanischen Kohorte zu übertragen, da es Unterschiede der Patienten einer deutschen und US-amerikanischen Notaufnahme gibt. Abschließend lässt sich sagen, dass der hs-cTnT Test der jüngsten Generation genauere prognostische Aussagen der AMI Risikostratifizierung erzielt im Gegensatz zu der älteren Version. US geschlechtsspezifische Grenzwerte sind mit denen der geschlechtsunabhängigen Grenzwerte vergleichbar, mit Tendenz zum niedrigeren Wert.
Regulation und Funktion des antimikrobiellen Peptids Cathelicidin (CAMP) im Kontext von Fettgewebsbiologie und Adipositas
(2023) Patz, Marissa; Schäffler, Andreas; Schwandner, Thilo Andreas
Das Fettgewebe wird in jüngster Zeit nicht mehr nur als Organ, welches Energie speichert und bereitstellt angesehen, sondern durch die Synthese und Sekretion von sogenannten Adipokinen auch als endokrines Organ. Eines dieser Adipokine ist das antimikrobielle Peptid Cathelicidin (CAMP). Eine 2015 erschienene Publikation im Science Journal von Zhang et al. konnte zeigen, dass das Fettgewebe über die Sekretion von CAMP und seine antimikrobielle Wirkung an der Infektabwehr von Staphylococcus aureus-Infektionen der Haut beteiligt ist. Klinisch kann beobachtet werden, dass Patienten und Patientinnen mit einer Adipositas ein höheres Risiko für schwere Weichteilinfektionen und postoperative Infektionen aufweisen. Da die Rolle von CAMP im Kontext einer krankhaft gesteigerten Fettmasse weitgehend unklar ist, soll es Ziel dieser Dissertation sein, die Regulation und Funktion von CAMP im Kontext des Fettgewebes und insbesondere der Adipositas näher zu untersuchen. Hierfür wurde im Rahmen der Studie Research in Obesity and Bariatric Surgery (ROBS) ein adipöses Patientenkollektiv herangezogen. Ein Gewichtsverlust der Patienten und Patientinnen wurde entweder durch eine bariatrische Operation oder eine niedrigkalorische Diät erzielt und die Probanden und Probandinnen über den Verlauf eines Jahres untersucht. In beiden Therapiegruppen wurden CAMP-Serumproteinspiegel zu festgelegten Zeitpunkten bestimmt und verglichen. Darüber hinaus wurde die CAMP-Genexpression in subkutanem und viszeralem Fettgewebe der Patienten und Patientinnen, welche mittels bariatrischer Operation therapiert wurden, ermittelt. Die im Rahmen der Studie erhobenen anthropometrischen und biochemischen Parameter der Patienten und Patientinnen wurden für verschiedene Korrelationsanalysen herangezogen. Hypothesen, welche auf den beobachteten Ergebnissen aus dem Patientenkollektiv beruhen, wurden in der Adipozyten-Zellkultur überprüft. Es zeigte sich eine signifikant höhere CAMP-Genexpression in subkutanem verglichen mit viszeralem Fettgewebe. Zudem fand sich ein Geschlechtsdimorphismus, der sich kongruent sowohl in den CAMP-Serumproteinspiegeln als auch in der CAMP-Genexpression in subkutanem Fettgewebe zeigte. Die CAMP-Spiegel waren hier bei den adipösen Frauen im Vergleich zu den adipösen Männern signifikant niedriger. In der Zellkultur konnte kein signifikanter Einfluss der Sexualsteroide Östradiol und Testosteron festgestellt werden. CAMP-Konzentrationen der adipösen Patienten und Patientinnen korrelieren sowohl auf systemischer als auch auf Ebene der Genexpression im Fettgewebe positiv mit Parametern einer ungünstigen und negativ mit Parametern einer günstigen Stoffwechsellage. Auf Ebene der Adipozyten zeigte sich in der Zellkultur eine signifikante Reduktion der CAMP-Genexpression unter Einfluss hoher Dosen Glukose und Insulin. Die CAMP-Serumproteinspiegel waren nach bariatrischer Operation, nicht jedoch unter niedrigkalorischer Diät, über die Dauer eines Jahres hinweg signifikant erhöht. Dies lässt einen Mechanismus, welcher unabhängig vom Gewichtsverlust selbst ist, vermuten. Da die Gallensäurekonzentrationen im Serum im Anschluss an eine bariatrische Operation regelhaft ansteigen, wurde deren Effekt auf die CAMP-Genexpression in der Zellkultur untersucht. Es bestätigte sich eine signifikante Induktion der CAMP-Genexpression durch Einfluss einzelner Gallensäuren. Das Fettgewebe stellt durch CAMP und seine antimikrobielle Wirkung eine Schnittstelle zwischen metabolischem und immunologischem Organ dar. Durch ein besseres Verständnis seiner Regulation und Funktion könnte CAMP zukünftig als diagnostischer Marker für systemische Entzündungszustände, wie sie die Adipositas darstellt, dienen. Darüber hinaus ist auch ein therapeutischer Einsatz von Medikamenten, welche CAMP regulieren, denkbar.
Thure von Uexküll (1908 – 2004). Protagonist bei der Institutionalisierung der Psychosomatischen Medizin und der Reform des Medizinstudiums – Leben und Wirken bis ca. 1966/1970
(2024) Aukamp, Freya; Roelcke, Volker
Die vorliegende Arbeit zeigt neue Details über Thure v. Uexkülls frühe Karriere auf dem Weg zu einem der nachhaltig einflussreichsten deutschen Psychosomatiker. Beschrieben wird zunächst v. Uexkülls fachlich breite Ausbildung bei renommierten Medizinern, u. a. an der II. Medizinischen Klinik der Berliner Charité bei Gustav v. Bergmann, Internist und Wegbereiter der deutschen Psychosomatik, als seinem Mentor. In einem zweiten Schritt werden v. Uexkülls Aufenthaltsorte und Aktivitäten mit Blick auf den Nationalsozialismus und in die Zeit des Zweiten Weltkriegs analysiert. Neue Quellenfunde ermöglichen eine gegenüber dem bisherigen Kenntnisstand deutlich detailliertere Rekonstruktion seines Kriegsdiensteinsatzes in zwei Polizeibataillonen in Osteuropa. Geklärt ist nun v. Uexkülls Tätigkeit als Sanitätsoffizier der Schutzpolizei der Reserve in zwei Polizeibataillonen bei Gomel (I. Bataillon des Polizeiregiments 8) bzw. bei Agram/ Zagreb (II. Bataillon des Polizeiregiments 19). Weitere neue Quellenfunde ermöglichen eine Rekonstruktion des Verhaltens v. Uexkülls in Bezug auf einen Eintritt in die NSDAP und Mitgliedschaften in verschiedenen weiteren NS-Organisationen wie dem Stahlhelm bzw. der SA, der NSV und dem Hauptamt für Volksgesundheit. Dokumentiert ist nun eine gültige, nach einigen Monaten jedoch seitens der Partei wieder beendete NSDAP-Mitgliedschaft v. Uexkülls. In diesem Zusammenhang ließen sich auch die genaueren Umstände für v. Uexkülls verhältnismäßig späte Habilitation erschließen. Dennoch bleibt eine endgültige Klärung des Verhältnisses v. Uexkülls zum Nationalsozialismus offen. Nach den vorliegenden Dokumenten war er kein überzeugter Anhänger, wusste sich jedoch zu arrangieren. Die britische Militärregierung in Hamburg sowie die Spruchkammer in München entlasteten ihn in ihren Einschätzungen als „unbedenklich“ bzw. „nicht betroffen“. In der unmittelbaren Nachkriegszeit (1945 bis 1946) war v. Uexküll in Hamburg als wissenschaftlicher Assistent der I. Medizinischen Klinik des Universitätsklinikums Eppendorf (UKE) sowie in der ärztlichen Versorgung ehemaliger Zivilgefangener und als Beirat der britischen Militärregierung tätig. Anschließend arbeitete v. Uexküll von 1946 bis 1955 in München an der II. Medizinischen Klinik der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU), erneut unter v. Bergmann als Direktor. In dieser Zeit erfolgte seine Habilitation, die Beförderung zum Oberarzt und die Ernennung zum apl. Professor. Zudem entwickelte er eine Freundschaft zu dem Psychoanalytiker Alexander Mitscherlich und blieb in engem Austausch mit dem Philosophen Ernesto Grassi. Ab 1955 war v. Uexküll zunächst als a. o. Professor, dann ab 1961 als ordentlicher Professor für Innere Medizin und Direktor der Medizinischen Poliklinik an der Universität Gießen tätig, bis er 1966 als einer der Gründungsprofessoren an die Medizinische Fakultät der neuen Reformhochschule Ulm berufen wurde. Neben seiner Tätigkeit in Klinik und Forschung erlangte v. Uexküll große Bedeutung für die Reform des Medizinstudiums, die er in Pionierarbeit zunächst in Gießen, dann auf Bundesebene wesentlich mitgestaltete. Konkret konnten ausführliche, noch heute zeitgemäße Reformkonzepte v. Uexkülls rekonstruiert werden, die auch Einfluss auf Reformprogramme anderer medizinischer Fakultäten wie der in Aachen oder Ulm hatten. Darüber hinaus nahmen die Gießener Konzepte Einfluss auf Empfehlungen des Wissenschaftsrats sowie die von Grund auf neu strukturierte Approbationsordnung für Ärzte von 1970. In diesem Kontext lassen sich auch Kontroversen zu den Plänen für eine Reform des Medizinstudiums unter den (west-) deutschen medizinischen Fakultäten sowie im Rahmen der medizinischen Fakultätentage detailliert nachvollziehen. Ebenso wird detailliert dargestellt, in welcher Weise v. Uexküll ein zentraler Akteur bei der Etablierung der Psychosomatik in Gießen wurde: So wird die Entstehungsgeschichte des Lehrstuhls für Psychosomatik in Gießen sehr viel genauer als bisher bekannt beschrieben, u. a. mit wechselhaften Diskussionen und sich verändernden Haltungen der Gießener Medizinischen Fakultät zur Einrichtung des Lehrstuhls und der damit verbundenen Klinik, der Dynamik zwischen der Gießener und der Frankfurter medizinischen Fakultät, sowie den Rollen von Mitscherlich, v. Uexküll und von Vertretern der hessischen Landesregierung in diesem für die Institutionalisierung der deutschen Psychosomatik bedeutenden Prozess der Etablierung des Gießener Lehrstuhls. Abschließend lässt sich feststellen, dass offene und zentrale, in der Forschung bisher teilweise heftig diskutierte Fragen aus der Biographie v. Uexkülls nun weiter, wenngleich nicht in allen Punkten abschließend, geklärt werden konnten. Für ein umfassenderes Verständnis zur universitären Etablierung der Psychosomatik und zum Zustandekommen der neuen Approbationsordnung von 1970 ist allerdings weitere Forschung erforderlich.
Register für Neuromuskuläre Erkrankungen und COVID-19
(2023) Worm, André; Krämer-Best, Heidrun H.
Die Promotion umfasst ein Register, welches die Daten neuromuskulär erkrankter Patient:innen mit durchgemachter SARS-CoV-2 Infektion integriert und die gegenseitigen Auswirkungen der COVID-19 Infektion und der neuromuskulären Erkrankung untersuchen soll.
Induction of Alzheimer's disease-related tau pathology by heparan sulphates and its regulation via TGF-ß
(2023) Castillo-Negrete, Rafael; Jedlicka, Peter; Papy-Garcia, Dulce
Alzheimer’s disease (AD) is the seventh cause of death in the world, and surprisingly one of the only ones without any effective treatment to cure or stop the disease. Several neuropathological studies have shown the correlation of neurofibrillary tangles (NFTs) burden with the degree of cognitive impairment in AD, whereas deposition of amyloid-β (Aß) plaques has failed to show this correlation. Despite continued emphasis on drug development targeting Aß plaques in various studies, the lack of a clear association between amyloids and cognitive impairments has resulted in limited positive outcomes. NFTs are the result of tau aggregation, a process in which the heparan sulphates have shown a crucial role. In vitro, the aggregation of tau is not possible in the absence of heparin, a highly sulphated heparan sulphate carrying a rare 3-O-sulphation. Here, we show that the gene expression of heparan sulphate 3-O-sulphotransferases, producing specific heparan sulphate chains, the 3-O-sulphated heparan sulphates, is under the control of TGF-ß signalling pathway. TGF-ß1 is a pleiotropic cytokine upregulated in AD patients and can modulate gene expression through its transcription factor SMAD4. Furthermore, we demonstrate that the neural heparan sulfate-glucosamine 3- sulphotransferase 2 (Hs3st2) is critical for the AD related tau abnormal phosphorylation and oligomerization, and that its loss of function decreases tau pathology, leading to the recovery of synapse density and connectivity, which is known to be correlated with an improvement in cognition and learning or memory. Together, our results position intracellular 3-O-sulphated heparan sulphates produced by Hs3st2 and its TGF-ß related regulatory pathway, as key modulators of AD tau pathology, opening a wide area of research with therapeutic potential for AD and other tauopathies.
Untersuchungen zur Assoziation des neuen Biomarkers Cellular Communication Network Factor 1 (CCN1) im Serum mit linksventrikulärem Remodeling
(2023) Hupach, Luise; Klingenberg, Roland
LV-Remodeling ist durch matrizellulären Umsatz, Entzündung und Fibrose gekennzeichnet und lässt sich mittels kardialer Magnetresonanztomographie (cMRT) nachweisen. Ein zirkulierender Biomarker, der das LV-Remodeling widerspiegelt, stellt einen bisher ungedeckten medizinischen Bedarf dar mit dem Ziel, das Monitoring der Patienten zu verbessern und die Therapien individueller gestalten zu können. Cellular Communication Network Factor 1 (CCN1) ist ein sezerniertes matrizelluläres Protein. Kürzlich wurde gezeigt, dass die herzspezifische Expression von CCN1 eine vorzeitige Seneszenz in Myofibroblasten auslöst, was zu einer deutlichen Verringerung der Fibrose führt. Eine erhöhte Expression von CCN1 in Kardiomyozyten wurde bei Patienten nach einem Myokardinfarkt mit kardialem Remodeling festgestellt. Wir haben Cellular Communication Network Factor 1 bereits als zirkulierenden Biomarker für akute Myokardschäden identifiziert, der eine bessere Risikostratifizierung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom ermöglicht. Klinische und demografische Parameter von Patienten mit akutem Myokardinfarkt, Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie und gesunden Kontrollpersonen wurden mit MRT-Datensätzen und CCN1-Serumspiegel assoziiert. LV-Remodeling wurde definiert als das Vorhandensein von dreifach pathologisch erhöhten Werten für 1) LVESV-Index (Frauen 11,9-20,7 ml/m², Männer 12,75-30 ml/m²), 2) LVEDV-Index (Frauen 41-81 ml/m², Männer 47-92 ml/m²) und 3) pathologisch erhöhte T1-Spin-Zeit (Cut-off Frauen >1200 ms, Männer >1180 ms). Die klinischen Merkmale wurden als Mittelwerte mit Standardabweichung und p-Werten für kontinuierliche Variablen bestimmt. Die CCN1-Konzentration wurde verblindet aus Doppelmessungen von Serumaliquots und mittels ELISA bestimmt. Für 152 Personen (62,5 % männlich, Median 57,6 Jahre) lagen umfassende MRT Datensätze und CCN1-Werte vor. Insgesamt wurden 36 Individuen mit akutem Myokardinfarkt (AMI), 47 mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM) und 69 gesunde Personen in die Studie aufgenommen, sodass 17 von 152 Patienten die MRT-Kriterien für ein stattgehabtes LV-Remodeling aufwiesen. Die CCN1-Konzentration war bei Personen mit LV-Remodeling 383,4 [334,3-558,8] pg/mL im Vergleich zu Personen ohne LV-Remodeling 300,0 [246,2-384,6] pg/mL erhöht (p=0,02). Unter den Kovariablen mit potenziellem Einfluss auf LV-Remodeling (ja versus nein), war die linksventrikuläre Auswurffraktion (35 (IQR 27-38) % versus 56 (IQR 47,3-62) %, p<0,001) der einzige Parameter mit einem signifikanten Unterschied. CCN1 war in der Lage, LV-Remodeling mit einer Area Under the Receiver Operator Characteristic Curve (AUROC) von 0,67 (0,52-0,82) zu unterscheiden. Basierend auf einem Cut-off-Wert von 334,3 pg/mL, sagte CCN1 das LV-Remodeling mit einer Odds Ratio (95 % Konfidenzintervall) von 3,7 (1,07;12,86) (p=0,039) pro Standardabweichung voraus, bereinigt um die linksventrikuläre Ejektionsfraktion. In dieser Pilotstudie konnte erstmals ein Zusammenhang zwischen dem CCN1-Serumspiegel und den linksventrikulären Umbauprozessen gezeigt werden, der weitere Untersuchungen rechtfertigt. Zukünftige Studien werden das Potential des neuen Biomarkers CCN1 in der Diagnose des LV-Remodelings anhand größerer Validierungskohorten untersuchen.
Esmolol-basierte Kardioplegie als Alternative zu hyperkaliämischer Blutkardioplegie bei akuter Myokardischämie im Rattenmodell
(2024) Veitinger, Alexander Bernd; Böning, Andreas; Troidl, Christian
HINTERGRUND: Es konnte bereits gezeigt werden, dass eine Esmolol-basierte Blutkardioplegie (Fujii und Chambers 2013) und eine Esmolol-basierte kristalloide Kardioplegie gegenüber einer hyperkaliämischen kristalloiden Kardioplegielösung eine statistisch signifikant bessere Kardioprotektion bietet (Nishina und Chambers 2017). Zudem ist beschrieben, dass die Gabe von Esmolol als intermittierende Infusion das Myokard besser als eine kontinuierliche Esmololinfusion schützt (Bessho und Chambers 2001) und der protektive Effekt auch bei längeren Ischämieperioden anhält (Bessho und Chambers 2002). ZIEL: Da es weder experimentelle Daten für die intermittierende Gabe von Esmolol-basierter Kardioplegie mit einem längeren Infusionsintervall (20 min) im Vergleich zu hyperkaliämischen blutbasierten Kardioplegielösungen, noch entsprechende Untersuchungen in einem mit blutperfundierten Langendorffapparat gibt, war das Ziel dieser Arbeit den Einfluss einer kristalloiden Esmolol Kardioplegie (ECCP), einer Esmolol Blutkardioplegie (EBCP), der Calafiore Blutkardioplegie (Cala) und der Buckberg Blutkardioplegie (Buck) nach herbeigeführter Ischämie auf die Herzfunktion, den Stoffwechsel und die Infarktgröße in isolierten Rattenherzen zu untersuchen. METHODEN: An den Herzen wurde jeweils für 30 Minuten ein regionaler Myokardinfarkt innerhalb des RIVA-Gebiets erzeugt. Im Anschluss wurde die Aorta abgeklemmt und es wurde ein Herzstillstand mittels einer der jeweiligen Kardioplegielösungen (ECCP, EBCP, Cala oder Buck) induziert. Nach einer 90-minütigen Aortenklemmung wurde die Ligatur entfernt und für weitere 90 min reperfundiert. Über diesen Zeitraum wurde kontinuierlich der linksventrikuläre Spitzendruck (LVpdP), die Kontraktionsgeschwindigkeit (dLVP/dtmax), die Relaxationsgeschwindigkeit (dLVP/dtmin), die Herzfrequenz und der Koronarfluss aufgezeichnet. Darüber hinaus wurden Stoffwechselparameter analysiert, die Infarktgröße wurde planimetrisch bestimmt und die Myokardschädigung wurde elektronenmikroskopisch ermittelt. ERGEBNISSE: Bei der Erholung der hämodynamischen Parameter zeigte sich nach 30 min Reperfusion in der EBCP- und ECCP-Gruppe ein statistisch signifikant höherer linksventrikulärer systolischer Druck gegenüber der Calafiore-Gruppe (EBCP 119 ± 53 vs. Cala 84 ± 25 %BL, p = 0,046; ECCP 114 ± 33 vs. Cala 84 ± 25 %BL, p = 0,026). Zudem zeigte sich in der EBCP-Gruppe ein statistisch signifikant höherer Koronarfluss nach 30 min Reperfusion gegenüber der Calafiore-Gruppe (EBCP 147 ± 62 vs. Cala 62 ± 41 %BL, p = 0,040). Während der Reperfusion zeigte sich in der ECCP und Buckberg-Gruppe ein tendenziell höherer myokardialer Sauerstoffverbrauch, was auf mehr erhaltenes vitales Myokard hinweisen könnte, aber dieser Unterschied war nicht statistisch signifikant. Außerdem war der Sauerstoffverbrauch der EBCP-Gruppe nach 90 min Reperfusion sogar höher als während der Reperfusion, aber auch dies war statistisch nicht signifikant verschieden. Man kann also davon ausgehen, dass alle Lösungen in diesem Anwendungsfall einen vergleichbar guten Schutz des Myokards vor Ischämie-/Reperfusionsschäden bieten. Die Myokardinfarktgröße und der Erhalt der elektronenmikroskopischen Ultrastruktur war in allen Gruppen ähnlich. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass ECCP und EBCP in dem oben beschriebenen Tierversuchsmodell an Rattenherzen mit regionaler Myokardischämie eine wirksame Kardioprotektion und einen vergleichbar guten Schutz des Myokardgewebes wie kaliumbasierte Blutkardioplegien wie Calafiore und Buckberg Blutkardioplegie bieten.
Entwicklung des Wettbewerbs im deutschen Agrar- und Ernährungssektor - Betrachtungen aus industrieökonomischer Perspektive
(2024) Spahn, Laurin; Kühl, Rainer
Die Arbeit zeichnet in vier Untersuchungen ein aktuelles Bild der Wettbewerbsentwicklungen im deutschen Agrar- und Ernährungssektor. Theoretische Grundlage der Untersuchungen ausgewählter Stufen der Wertschöpfungskette für Lebensmittel bildet das industrieökonomische Structure-Conduct-Performance-Paradigma. Besonderes Augenmerk wird auf die Wechselwirkungen zwischen Markt- bzw. Branchenstrukturen und des beobachtbaren Unternehmensverhaltens gelegt. Untersuchung 1 analysiert die Zusammenhänge zwischen dem durch Fusionen und Übernahmen (M&A) geprägten Strukturwandel und der Produktdifferenzierung im deutschen Molkereisektor. Dafür werden Markstrukturen, M&A-Ereignisse und rund 6.000 Markteinführungen neuer Molkereiprodukte empirisch analysiert. Es wird festgestellt, dass die Anzahl jährlicher Produkteinführungen trotz zunehmender Konzentration nicht abnimmt. Gleichzeitig wächst der Anteil von Konzernen am gesamten Produktangebot. Zudem wird gezeigt, dass Fusionen und Übernahmen zu reduzierter Produktdifferenzierung bei den beteiligten Unternehmen führen. Untersuchung 2 stellt eine umfangreiche Diskussion lebensmittelbezogener Kartellfälle dar. Dazu wird der Einfluss der horizontalen Wettbewerbsbedingungen innerhalb der Ernährungsindustrie und des vertikalen Stufenwettbewerbs zwischen Ernährungsindustrie und Lebensmitteleinzelhandel auf Kartellbildungen analysiert. Die Hypothese von „Abwehrkartellen“, die sich gegen die vermeintlich nachfragemächtige Handelsstufe richten, wird widerlegt. Stattdessen dienen die untersuchten Kartelle der Reduktion der horizontalen Wettbewerbsintensität. In Untersuchung 3 werden unter Berücksichtigung der Besonderheiten der Plattformökonomie Wettbewerbswirkungen digitaler Landhandelsplattformen untersucht. Als Auswirkungen des Plattformhandels werden verringerte Transaktionskosten, eine gesteigerte Markttransparenz sowie eine Senkung von Markteintrittsbarrieren konstatiert. So ist mit einer Steigerung der Wettbewerbsintensität und einem beschleunigten Strukturwandel im Landhandel zu rechnen. Eine Ausschaltung der Landhandelsstufe ist dagegen nicht zu erwarten. In Untersuchung 4 werden strategische Anpassungsreaktionen ländlicher Warengenossenschaften an sich verändernde Marktstrukturen analysiert. Dafür werden die Produkt- und Dienstleistungsportfolien von 110 genossenschaftlichen Unternehmen hinsichtlich der daraus abzuleitenden Strategien empirisch untersucht. Als Ergebnis zeigt sich, dass viele ländliche Warengenossenschaften angesichts der Branchenentwicklung sowohl vertikale Integration als auch Diversifikation außerhalb des eigentlichen Agrargeschäfts als Strategieoptionen wählen. Weiterhin wird dargelegt, dass Genossenschaften verschiedener Größen häufig ähnliche Strategien verfolgen. Die vier Untersuchungen zeigen, dass im Agrar- und Ernährungssektor trotz zunehmender Konzentration eine hohe Wettbewerbsintensität zu beobachten ist. Der vorherrschende Wettbewerbsdruck führt zu hoher Produktvielfalt, niedrigen Preisen und geringen Margen. Bei fortlaufender Konzentration werden allerdings gesellschaftlich unerwünschte Auswirkungen wie eine reduzierte Produktdifferenzierung, die Entstehung von Monopolstellungen oder Kartellbildungen möglich. Aus diesem Grund ist eine weitere Analyse der Wettbewerbsentwicklung essentiell, damit kartellrechtliche und politische Eingriffe bei unerwünschten Entwicklungen schnell umgesetzt werden können.
Die Bedeutung des Delta-Wertes in der Flussgeschwindigkeit der Arteria cerebri media in der Twin Anemia-Polycythemia Sequence Diagnostik
(2023) Barte de Sainte Fare Meslier de Rocan, Anthea Neit Christina; Axt-Fliedner, Roland
Hypothese: „Twin Anemia-Polycythemia Sequence“ TAPS stellt eine Komplikation bei monochorialen-diamnioten Zwillingsschwangerschaften dar. In dieser Studie wird analysiert, ob die pränatale Diagnose mittels Delta ACM-Vmax > 0,5 MoM mehr TAPS-Fälle detektiert als die leitliniengemäße Diagnostik durch ACM-Vmax >1,5/<1,0 MoM. Material und Methoden: Diese Datenanalyse wurde retrospektiv durchgeführt. Berücksichtigt wurden monochorial-diamniote Zwillingsschwangerschaften von 2010 - 2021. Es wurden aus-schließlich lebend-geborene Gemini betrachtet, bei denen pränatal die Messung der Flussgeschwindigkeit der A. cerebri media höchstens eine Woche vor dem Geburtstermin lag und postnatal innerhalb von 24 Stunden ein Hb-Wert gemessen wurde. Die Diagnose TAPS wurde bei einer Hämoglobin-Differenz > 80 g/l gestellt. Ergebnisse: Die 348 Zwillingspaare wurden pränatal in drei Diagnosegruppen eingeteilt: TAPS-Diagnose durch ACM-Vmax >1,5/<1,0 MoM, Delta ACM-Vmax > 0,5 MoM und eine Kontrollgruppe. Die Diagnostik durch ACM-Vmax >1,5/<1,0 MoM (Cut-off Gruppe) wies eine niedrigere Sensitivität auf als die mittels Delta ACM-Vmax > 0,5 MoM (Delta-Gruppe) diagnostizierten TAPS (33% CI: 28% - 38% vs. 82% CI: 78% - 86%). Die Spezifität erwies sich mit 97% (CI: 95% - 99%) in der Cut-off Gruppe höher als in der Delta-Gruppe mit 86% (CI: 82% - 90%). Das Risiko, dass pränatal fälschlicherweise ein TAPS nicht erkannt wird, ist in der Cut-off Gruppe größer als in der Delta-Gruppe (52% vs. 18%). Schlussfolgerung: Es wurde gezeigt, dass mittels Delta ACM-Vmax > 0,5 MoM mehr TAPS diagnostiziert wurden, die nach den aktuellen Leitlinien pränatal nicht diagnostiziert worden wären. Zudem zeigte sich eine hohe Korrelation zwischen Delta ACM-Vmax und postnatalen Hämoglobin-Differenzen. In dem in der vorliegenden Arbeit untersuchten Kollektiv erwies sich die TAPS-Diagnostik mittels Delta Vmax als robusteres Verfahren. In der klinischen Anwendung sollte es daher verstärkt Berücksichtigung finden und weiter evaluiert werden.

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