Neuronale Korrelate der Ritualausführung bei Patienten mit Waschzwängen vor und nach kognitiver Verhaltens- therapie Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades – Dr. rer. nat. – Fachbereich Psychologie der Justus-Liebig-Universität Gießen vorgelegt von Juliane Pilgramm (geb. Lange) Gutachter: Prof. Dr. Rudolf Stark Prof. Dr. Dieter Vaitl Gießen, Dezember 2013 Danksagung Zunächst möchte ich Herrn Prof. Dr. Rudolf Stark für die kompetente und nette Betreuung meiner Arbeit danken. Herrn Prof. Dr. Dieter Vaitl danke ich für die Zweitbegutachtung meiner Dissertation. Bei Ali möchte ich mich für die wunderbare Zusammenarbeit während aller Phasen der Pro- motion bedanken. Bei Tim möchte ich mich für die Unterstützung, vor allem in den schwierigen Phasen meiner Promotion herzlich bedanken. Auch möchte ich mich bei allen Mitgliedern des BION-Teams für die gute und freundliche Arbeitsatmosphäre und die tatkräftige und emotionale Unterstützung bedanken, die sie mir über die gesamte Zeit gegeben haben. Ein weiterer Dank für die Korrektur der Monographie gilt Britta und Studiendirektor a.D. Herrn Friedrich Einwich. Bei Basti möchte ich mich dafür bedanken, dass er mich auch in schwereren Phasen immer wieder motiviert und unterstützt hat und mir jeden Tag zeigte, dass er an mich glaubt. Abschließend gilt mein Dank allen Probanden, die durch ihre Teilnahme die Durchführung dieser Studie erst ermöglicht haben. Inhaltsverzeichnis 3 1 Zusammenfassung 5 2 Theoretischer Hintergrund 6 2.1 Definition und Erscheinungsbild der Zwangsstörung 6 2.2 Definition und Erscheinungsbild des Subtyps Waschzwang 7 2.3 Ätiologiemodelle 7 2.4 Neuronale Korrelate der Zwangsstörung 9 2.4.1 Ergebnisse aus Resting-State- und Symptomprovokationsstudien 10 2.4.2 Neuropsychologische Befunde der Zwangsstörung 11 2.4.3 Neurobiologische Modelle der Zwangsstörung 14 2.4.4 Neuronale Korrelate des Waschzwangs 20 2.5 Die Therapie der Zwangsstörung 22 2.6 Neuronale Veränderungen durch die Therapie der Zwangsstörung 24 2.6.1 Neuronale Veränderungen durch medikamentöse Therapie 24 2.6.2 Neuronale Veränderungen durch kognitive Verhaltenstherapie 25 2.7 Befundlage der Zwangshandlung 26 2.8 Die Verwendung von Videos und Bewegungsbeobachtung während der funktionellen Bildgebung 31 2.9 Vorstellung der durchgeführten Studie 32 2.10 Hypothesen 34 3 Methode 37 3.1 Stichprobe 37 3.2 Probandenauswahl 38 3.3 Stimuli und Versuchsdesign 41 3.3.1 Stimuli-Erstellung 41 3.3.2 Versuchsdesign 43 3.4 Messverfahren 44 3.4.1 Subjektive Maße: Fragebögen und Interviews 44 3.4.2 Messung mittels funktioneller Magnet-Resonanz-Tomographie 50 3.5 Prozedur 51 3.5.1 Allgemeine Übersicht 51 3.5.2 Versuchsablauf T1 51 3.5.3 Kognitive Verhaltenstherapie 53 3.5.4 Versuchsablauf T2 56 3.6 Statistische Analysen 57 3.6.1 Subjektive Daten 57 3.6.2 Hirnphysiologische Daten 58 4 Ergebnisse 62 4.1 Subjektive Daten 62 4.1.1 Datenlage vor der Therapie (T1) 62 4.1.2 Prä-Post-Vergleich (T1 vs. T2) 69 4.2 Funktionelle Daten 73 4.2.1 Datenlage vor der Therapie (T1) 73 4.2.2 Prä-Post-Vergleich (T1 vs. T2) 82 4.2.3 Korrelative Zusammenhänge zwischen der neuronalen Aktivierung vor der Therapie (T1) und der Symptomreduktion 85 Inhaltsverzeichnis 4 5 Diskussion 88 5.1 Subjektive und neuronale Korrelate der Zwangshandlung bei Patienten mit Waschzwängen 89 5.1.1 Die Reduktion der neuronalen Aktivierung im Verlauf des Rituals 91 5.1.2 Die Doppelverstärkerhypothese 94 5.2 Veränderungen der neuronalen Korrelate der Zwangshandlung nach der Therapie 96 5.3 Einschränkungen, abschließende Erörterung und Ausblick 102 6 Literatur 107 7 Anhang 119 Zusammenfassung 5 1 Zusammenfassung Menschen, die unter Zwangsstörungen leiden, fühlen sich durch Zwangsgedanken ge- drängt stereotype Handlungen immer wieder und exzessiv durchzuführen. Die zugrunde lie- genden neurobiologischen Prozesse dieser Zwangshandlung sind weitgehend unerforscht. Informationen darüber, welche neuronalen Korrelate mit der Beendigung der repetitiven Zwangshandlungen einhergehen, könnten zu einem tiefer greifenderen Verständnis der Auf- rechterhaltung der Zwangsstörung beitragen. Theoretische Modelle postulieren, dass eine Funktion der Zwangshandlung in der Normalisierung vormals überaktvierter Strukturen eines fronto-striatalen Regelkreises liegt (Deckersbach, Dougherty, Rauch, 2006). Diese Funktion konnte in der vorliegenden Studie erstmals direkt nachgewiesen werden. Waschzwangpatien- ten und gesunde, entsprechend Alter, Geschlecht und Händigkeit zugeordnete, Kontrollpro- banden wurden gebeten, sich während einer funktionellen Messung über präsentierte Videos in Szenen ihres individuellen Händewaschvorgangs hineinzuversetzen. Darüber hinaus wurde ein Teil der Probanden erneut nach einer kognitiven Verhaltenstherapie untersucht. Waschzwangpatienten wiesen eine reduzierte Aktivierung in fronto-striatalen Berei- chen, vor allem den Basalganglien zum Ende des Rituals im Vergleich zum Anfang des Ritu- als auf. Darüber hinaus ergab sich eine reduzierte Aktivierung in der Amygdala zum Ende des Rituals im Vergleich zu einer Phase der Symptomprovokation. Diese reduzierte Aktvierung kann darauf hinweisen, dass Waschzwangpatienten das Zwangsritual als dysfunktionale, je- doch effektive Methode der Emotionsregulation nutzen. Ein stärkerer Abfall der Amygda- laaktivität vom Beginn zum Ende des Rituals sagte zudem eine höhere Symptomverbesserung nach der Therapie voraus. Darüber hinaus konnte eine verminderte Aktvierung im Nucleus Caudatus nach erfolgreicher Verhaltenstherapie nachgewiesen werden. Dies liefert Hinweise auf eine Normalisierung fronto-striataler Regelkreise auch durch eine Psychotherapie. Die Befunde liefern insgesamt erste direkte Evidenz bislang nur theoretisch hergeleiteter Annah- men über die neuronale Funktion der Zwangshandlung und deren Aufrechterhaltung. Theoretischer Hintergrund 6 2 Theoretischer Hintergrund 2.1 Definition und Erscheinungsbild der Zwangsstörung Jeder Mensch kennt kleine zwanghafte Gewohnheiten wie z.B. das nochmalige Kontrol- lieren, ob der Hausschlüssel tatsächlich eingesteckt wurde. Solche Gewohnheiten beeinträch- tigen das Alltagsleben nicht. Menschen, die unter einer Zwangsstörung leiden, fühlen sich hingegen durch bestimmte Gedanken getrieben, Handlungen immer wieder und exzessiv durchzuführen. Dies verursacht einen hohen Leidensdruck (Markarian et al., 2010), führt zu massiven Einschränkungen im täglichen Leben und einer geringeren Lebensqualität (Fontenelle et al., 2010). Das klinische Symptombild der Zwangsstörung unterteilt sich in Zwangsgedanken und Zwangshandlugen, welche zumeist gemeinsam auftreten. Zwangsgedanken werden definiert als wiederholt auftretende, aufdringliche und unangemessene Gedanken, Impulse oder Vor- stellungen, die starke Angst und Unbehagen hervorrufen. Der Betroffene erkennt, dass die Gedanken dem eigenen Geist entsprungen sind. Patienten versuchen, diese Gedanken zu un- terdrücken oder zu neutralisieren (American Psychiatric Association, 1994). Zur Neutralisie- rung werden Zwangshandlungen durchgeführt,welche die starke Angst reduzieren und ge- fürchteten Ereignissen vorbeugen sollen. Diese wiederholten Verhaltensweisen oder geistigen Handlungen stehen in keinem realistischen Bezug zu dem, was neutralisiert oder verhindert werden soll (American Psychiatric Association, 1994). Die Zwangsstörung beginnt in der Regel sehr früh; etwa ein Fünftel der Patienten ist be- reits in der Kindheit betroffen, bei den meisten Betroffenen liegt der Störungsbeginn in der Pubertät. Dennoch liegt das durchschnittliche Ersterkrankungsalter bei 22 Jahren (Minichiel- lo, Baer, Holland, 1990; Skoog & Skoog, 1999). Die Störung verläuft chronisch fluktuierend und ist geprägt von einer geringen Spontanremissionsrate (Stewart et al., 2004). Die Lebens- zeitprävalenz liegt in der erwachsenen Bevölkerung bei etwa 2% (Wittchen, Essau, von Zers- sen, Krieg, Zaudig, 1992). Das Erscheinungsbild der Zwangsstörung kann sehr unterschiedlich sein und mit diver- sen Zwangsgedanken und Handlungen einhergehen. Es bestehen verschiedene Ansätze, diese unterschiedlichen Erscheinungsformen in Subtypen zu clustern. Eine weit verbreitete Subty- penklassifikation (McKay et al., 2004) unterscheidet folgende Subtypen: - Waschzwänge (z.B. das Waschen der Hände, bis diese blutig sind, aufgrund des Zwangsgedankens, die Hände könnten kontaminiert sein) Theoretischer Hintergrund 7 - Kontrollzwänge (eine Handlung -z.B. die Kontrolle des Herdes- wird immer wieder wiederholt; die Handlung resultiert aus Selbstzweifeln, ob die Handlung durchgeführt wurde bzw. ob sie richtig durchgeführt wurde) - Horten (zwanghaftes Sammeln bzw. Anhäufen von Gegenständen aufgrund der Unfä- higkeit, Dinge aussortieren zu können) - Symmetriezwänge (z.B. das Anordnen von Schuhen in einer perfekt gerade Linie) Hierbei sind Wasch- und Kotrollzwänge die am häufigsten auftretenden Subformen (Ras- mussen & Eisen, 1992). 2.2 Definition und Erscheinungsbild des Subtyps Waschzwang Bei Menschen mit Waschzwängen beinhalten aufdringliche Zwangsgedanken in der Regel Befürchtungen einer Infektion mit Krankheitserregern oder einer die Kontamination mit menschlichen oder tierischen Ausscheidungen. Dabei verursacht die Befürchtung, dass der Kontakt mit diesen Stoffen eine Erkrankung oder den Tod zur Folge hat, starkes Unbeha- gen und Angst (Tolin & Meunier, 2008). Um diese Angst zu reduzieren, werden Zwangs- handlungen durchgeführt, welche zumeist exzessives und ritualisiertes Händewaschen und Duschen beinhalten. Darüber hinaus wird der Kontakt mit einer Vielzahl vermeintlich konta- minierter bzw. verunreinigter Gegenstände und Orte (z.B. Türklinken, Bahnhöfe), wenn mög- lich, vermieden (Niedermeier & Zaudig, 1998). Die Kontaminationsängste beinhalten oft nicht plausible Überzeugungen über die Kontaminationen, dessen Verbreitung und Bestän- digkeit. So können z.B. auch Gegenstände, die keinen tatsächlichen physischen Kontakt mit einem vermeintlich kontaminierten Objekt haben, für die Betroffenen trotzdem kontaminiert sein. Eine Studie demonstrierte diese „Kontaminationskette“, indem ein Stift an einen konta- minierten Gegenstand gehalten wurde. Dieser Stift wurde von einem weitern berührt, dieser weitere wieder von einem anderen. Diese Prozedur wurde im Beisein des Probanden mit 12 Stiften vollzogen. Zwangspatienten empfanden dabei auch noch den 12. Stift als kontaminiert (Tolin, Worhunsky, Maltby, 2004). 2.3 Ätiologiemodelle In den vergangenen Jahrzehnten wurden mehrere Modelle entwickelt, um die Entste- hung und Aufrechterhaltung der Zwangsstörung zu erklären. Jedes Modell beleuchtet dabei einen etwas anderen Aspekt. Im Hinblick auf die therapeutische Relevanz stehen lerntheore- Theoretischer Hintergrund 8 tisch-kognitive Konzepte im Vordergrund, welche im Folgenden vorgestellt werden. Neuro- biologische Modelle werden darüber hinaus in Kapitel 2.4.3 beschrieben. Das Zwei-Faktoren-Modell Das Zwei-Faktoren Modell von Mowrer wurde ursprünglich zur Erklärung von Phobien (also der Angst vor spezifischen Objekten oder Situationen z.B. Spinnen, Höhe, und deren passiven Vermeidung) entwickelt. Das Modell beschreibt die Entstehung und Aufrechterhal- tung der Zwangssymptomatik in einem zweistufigen Lernprozess: Zunächst wird durch klas- sische Konditionierung eine pathologische Angstreaktion ausgebildet. Dabei wird ein ur- sprünglich neutraler Stimulus durch die räumlich-zeitliche Kopplung mit einem negativen Stimulus ebenfalls angstauslösend. Im Anschluss führt die Ausführung bestimmter Verhal- tensweisen (z.B. exzessives Händewaschen) nach der Konfrontation mit diesem nun angstaus- lösenden Stimulus (z.B. Schmutz, Bakterien) zur Reduktion der Angst. Durch diese „aktive Vermeidung“ und dem daraus resultierenden Wegfall der negativen Konsequenz „Angst“ wird das Verhalten negativ verstärkt. Da sich das Zwangsverhalten also als angstreduzierend bewährt hat, wird es stabilisiert, aufrechterhalten und nimmt zunehmend ritualisierten Charak- ter an. Das aktive Vermeidungsverhalten bleibt stabil aufrechterhalten, da der Zwangspatient nie die konkrete Erfahrung machen kann, dass die von ihm befürchteten Konsequenzen auch ohne die Ausführung der Zwangshandlungen nicht eintreten würden. Waschzwangpatienten können durch die Vermeidung nie die Erfahrung machen, sich auch an vermeintlich kontami- nierte Gegenstände gewöhnen zu können. Somit können sie nicht lernen, zwischen realistisch sicheren und unsicheren Situation zu unterscheiden. Das Vermeidungsverhalten kann bei Waschzwangpatienten sehr offensichtlich sein (wie häufiges ritualisiertes Händewaschen), aber auch weniger offensichtlich (wie eine Person, die den Pullover über die Hand zieht, be- vor sie eine Tür öffnet) (Tolin et al., 2004). Das kognitiv-behaviorale Modell Das kognitiv-behaviorale Modell (Salkovskis, 1985) unterscheidet im Rahmen der Zwangsproblematik zwei Komponenten: Eine Komponente führt zur Erhöhung von Angst und Unruhe und eine weitere Komponente dient der Reduktion dieser Emotionen. Als Ur- sprung der Problematik werden hier kognitive Prozesse gesehen, welche Teil des alltäglichen und z.T. automatischen gedanklichen Ablaufs sind (z.B. „Ist der Herd wirklich aus“?). Diese Gedanken stellen für sich genommen noch kein Problem dar, sondern sind vielmehr Gedan- ken, die bei der Mehrheit der Menschen auftreten (Salkovskis & Harrison, 1984). Werden sie als zwar aufdringlich, aber unnötig und unangemessen beurteilt, werden diese Gedanken Theoretischer Hintergrund 9 schnell wieder vergessen und besitzen keinen Aufforderungscharakter. Zwangspatienten hin- gegen reagieren auf die aufdringlichen Gedanken mit katastrophisierenden Fehlinterpretatio- nen. Diese Bewertung verursacht bei dem Zwangspatienten physiologische Erregung und Un- ruhe. Diese emotionale Reaktion impliziert Handlungsbedarf und führt zur Ausführung der Zwangshandlung. Die Funktion der Zwangshandlung liegt hierbei in dem Abwenden der mit dem aufdringlichen Gedanken verbundenen Gefahr. Kurzfristig wird die Unruhe tatsächlich reduziert, jedoch hat die Zwangshandlung langfristig einen gegenteiligen Effekt. Je mehr der Patient versucht, einen unangenehmen Gedanken zu unterdrücken, desto mehr festigt und stabilisiert sich dieser Gedanke, da die Unterdrückung eine Relevanz und Richtigkeit der dys- funktionalen Annahmen impliziert. Der Zwangspatient wird in der Wirksamkeit seines Ver- haltens als präventive Maßnahme bestätigt, was den Einsatz weiterer Neutralisierungsstrate- gien wahrscheinlicher macht. Für Menschen mit Waschzwängen beinhaltet die dysfunktionale Bewertung hautsächlich die Überschätzung der Wahrscheinlichkeit, sich selbst oder anderen einen Schaden zuzufügen (Tolin et al., 2004). 2.4 Neuronale Korrelate der Zwangsstörung Auf dem Gebiet der Forschung zu neuronalen Korrelaten der Zwangsstörung wurden in den letzten Jahrzehnten viele Studien durchgeführt, die Aufschlüsse über die Entstehung und Aufrechterhaltung der Zwangsstörung liefern sollten. Dabei lassen sich grob drei Forschungs- schwerpunkte unterteilen: Zunächst wurden im Rahmen von Resting-State-Studien überdau- ernde störungsspezifische neuronale Unterschiede zwischen Zwangspatienten und gesunden Kontrollen untersucht. Hierzu wurden beide Gruppen im Ruhezustand (also ohne zusätzliche Aufgabe während der Messung) untersucht (z.B. Baxter et al., 1987; Lacerda et al., 2003). In einem zweiten Forschungsschwerpunkt wurden im Rahmen von Symptomprovokationsstu- dien spezifische neuronale Veränderungen durch die Provokation von Zwangssymptomen untersucht (z.B. Adler et al., 2000; Simon, Kaufmann, Müsch, Kischkel, Kathmann, 2010). Einen letzten Forschungsschwerpunkt stellt die Untersuchung von Zwangspatienten während der Durchführung kognitiver Aufgaben (z.B. go/no go Aufgaben, Roth et al., 2007a; decision making Aufgaben, Tolin et al., 2012) dar. Im Folgenden sollen Ergebnisse dieser drei For- schungsschwerpunkte dargestellt werden. Theoretischer Hintergrund 10 2.4.1 Ergebnisse aus Resting-State- und Symptomprovokationsstudien In Resting-State Studien wurde mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET; z.B. Baxter et al., 1988; Nordahl et al., 1989) und Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT; z.B. Rubin, Villanueva-Meyer, Ananth, Trajmar, Mena, 1992) eine Hyperaktivität des orbitofrontalen Cortex (OFC) bei Zwangsstörungspatienten im Vergleich zu Kontrollpro- banden gefunden. Jedoch existieren auch vereinzelte Studien, die auf eine niedrigere Aktivität des OFC bei Zwangspatienten hinweisen (Busatto et al., 2000). Darüber hinaus konnte in mehreren Studien ein erhöhter Ruhemetabolismus im Thalamus nachgewiesen werden (z.B. Perani et al., 1995; Saxena et al., 2001). Auch existieren Befunde, die auf einen erhöhten Ru- hemetabolismus bei Zwangspatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen in den Ba- salganglien hinweisen (z.B. Baxter et al., 1987; Baxter et al., 1988). Andere Untersuchen fan- den hingegen einen niedrigeren Ruhemetabolismus (z.B. Saxena et al., 2001). Insgesamt wei- sen die Befunde aus Resting-State-Studien auf das Vorhandensein überdauernder störungs- spezifischer Veränderungen der neuronalen Aktivität bei Zwangspatienten im Bereich des OFC, des Thalamus und der Basalganglien hin. Jedoch besteht bei Resting-State-Studien grundsätzlich die Problematik, dass die kognitive Aktivität zwischen einzelnen Probanden, vor allem zwischen Patienten und gesunden Kontrollen, stark variieren kann (Linden, 2008). Dieses Problem wird durch den Einsatz von Symptomprovokationsparadigmen deutlich redu- ziert. Im Rahmen von Symptomprovokationsstudien wurden Zwangssymptome durch die Verwendung von prototypischen, von Experten ausgewählten Stimuli (z.B. Mataix-Cols et al., 2004) oder die Verwendung individuell kritischer Auslöser (z.B. Schienle, Schäfer, Stark, Walter, Vaitl, 2005; Simon et al., 2010) induziert. Hierbei kamen vornehmlich visuelle (z.B. Schienle et al., 2005), aber auch taktile (Adler et al., 2000) oder auditive Stimuli (Cottraux et al., 1996) zur Anwendung. Die Probanden wurden gebeten zu bewerten, wie sehr Stimuli Angst (Mataix-Cols et al., 2004), Zwangssymptome (Breiter et al., 1996; Rauch et al., 1994) oder auch spezifischer ein „Verlangen, Zwangshandlungen durchzuführen“ (McGuire et al., 1994) auslösten. Auch in Symptomprovokationsstudien konnte eine Hyperaktivierung im OFC, Nucleus Caudatus und Thalamus gefunden werden (Adler et al., 2000; McGuire et al., 1994; Rauch et al., 1994; Schienle et al., 2005; Simon et al., 2010). Darüber hinaus konnten erhöhte Aktivierungen bei Zwangspatienten (im Vergleich zu einer neutralen Bedingung oder im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe) im anterioreren cingulären Cortex (ACC; Adler et al., 2000; Breiter et al., 1996; Rauch et al., 1994) und dorsolateralen präfrontalen Cortex (DLPFC; Adler et al., 2000; Schienle et al., 2005; Simon et al., 2010) gefunden wer- Theoretischer Hintergrund 11 den. Zusätzlich wurden auch erhöhte Aktivierungen in Strukturen wie dem Hippocampus (Adler et al., 2000; McGuire et al., 1994; Simon et al., 2010), sowie der Insula (Adler et al., 2000; Schienle et al., 2005) und Amygdala (Breiter et al., 1996) gefunden. Teilweise wurde in den beschriebenen Studien eine Einnahme psychopharmakologischer Substanzen als Aus- schlusskriterium behandelt, so dass nur unmedizierte Probanden in die Stichprobe einge- schlossen wurden. Teilweise wurden medizierte Probanden mit in die Stichprobe aufgenom- men. Dieser Faktor muss berücksichtigt werden, da die neuronale Aktivierung vor allem auch in der Amygdala von der Einnahme psychopharmakologischer Medikation beeinflusst wird (Drevets, 2003). Insgesamt ist festzuhalten, dass die verwendeten Studiendesigns sehr heterogen waren und auch heterogene Ergebnisse ergaben. Jedoch scheinen insgesamt von gesunden Proban- den abweichende Aktivierungen im OFC, ACC, den Basalganglien und dem Thalamus mit dem Auftreten von Zwangssymptomen in Verbindung zu stehen. Diese Strukturen sind ver- bunden in neuroanatomischen Regelkreisen, auf die im folgenden Kapitel näher eingegangen wird. In Bezug auf die, dieser Dissertation zugrunde liegenden Thematik der Zwangshand- lung lösten die Stimuli zwar ein Verlangen aus, eine Zwangshandlung durchzuführen (McGuire et al., 1994), jedoch musste dieses Verlangen in diesen Studien unterdrückt werden. Mit welcher neuronalen Aktivierung die Ausführung der Zwangshandlung einhergeht, ist bis- lang unerforscht. 2.4.2 Neuropsychologische Befunde der Zwangsstörung Neuropsychologische Studien liefern weitere Informationen für das Verständnis der neuronalen Mechanismen der Zwangsstörung. Im Folgenden werden Befunde bezüglich der Beeinträchtigung verschiedener kognitiver Funktionen und damit zusammenhängende neuronale Fehlfunktionen dargestellt. Allgemein besteht ein korrelativer Zusammenhang zwischen der Dysfunktion im präfrontalen Kortex und kognitiven Defiziten bei Zwangspatienten (Millet et al., 2013). Inhibitorische Funktionen: Forscher stellten die Hypothese auf, dass eine Zwangshandlung auch deshalb einen repetetiven Charakter besitzt, weil bei Patienten mit Zwangsstörungen Defizite in der Inhibition vorliegen. Zur Untersuchung dieser Hypothese kamen verschiedene Aufgaben zur Anwendung. Dabei wird bei go/no-go Aufgaben und Stop- Signal-Aufgaben eher die motorische Inhibition untersucht, während der Stroop Test eher auf Aspekte kognitiver Inhibition (im Sinne einer Interferenzkontrolle) abzielt (Menzies et al., 2008). Bei Go-noGo Aufgaben muss nach Go-Reizen eine Reaktion ausgeführt, bei noGo- Theoretischer Hintergrund 12 Reizen hingegen unterdrückt werden. Da die Go-Reize überwiegen, besteht hierbei eine starke Reaktionstendenz. Patienten mit einer Zwangstörung machen bei diesen Aufgaben mehr Fehler (nicht unterdrückte Reaktion auf noGo-Reize) im Vergleich zu Patienten mit einer Panikstörung (Bannon, Gonsalvez, Croft, Boyce, 2002) und gesunden Kontrollen (Penadés et al., 2007; Watkins et al., 2005). Auch bei der Stop-Signal Aufgabe konnten Defizite bei Zwangspatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen nachgewiesen werden (Chamberlain, Fineberg, Blackwell, Robbins, Sahakian, 2006). Bei dieser Aufgabe müssen Reaktionen, welche beim Erscheinen peripherer Reize ausgeführt werden sollen, in solchen Durchgängen gestoppt werden, in denen auf den imperativen Reiz mit kurzer Verzögerung ein Stopp-Signal folgt. Zwangspatienten zeigen im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine geringere Aktivierung während der motorischen Inhibition im inferioren und medial frontalen Gyrus. Die Symptomschwere korreliert dabei negativ mit der Aktivierung im OFC und ACC und positiv mit der Aktivierung im Thalamus (Roth et al., 2007b). Die Autoren ziehen aus diesen Ergebnissen auch Schlussfolgerungen in Bezug auf die Interpretation der Aktivierung fronto- striataler Regelkreise während der Symptomprovokation. Sie vermuten, dass die frontale Überaktivierung einen Versuch darstellt, Symptome zu unterdrücken, welche von einer Überaktivität in anderen Regionen wie dem Thalamus verursacht werden. Maltby et al. (2005) postulieren, dass in Go-noGo Aufgaben die korrekt unterdrückten noGo-Reaktionen Zwangshandlungen besser repräsentieren als die fehlerhaften Trials. Sie konnten zeigen, dass nur die korrekt unterdrückten noGo-Reaktionen eine überhöhte Aktivierung in Strukturen der Handlungsüberprüfung (ACC, lateraler präfrontaler Kortex) und Strukturen des zwangsspezifischen kortiko-striato-thalamo-kortikalen Netzwerkes (OFC, Nucleus Caudatus, Thalamus) im Vergleich zu gesunden Kontrollen ergeben. Somit könnte eine erhöhte ACC Aktivierung der Zwangshandlung insofern zugrunde liegen, indem ein “not just right” Gefühl entsteht, auch wenn kein tatsächlicher Fehler begangen wurde. Dies könnte dann z.B. nach einem korrekt ausgeführten kurzen Händewaschvorgang dazu führen, dass das Händewaschen immer wieder wiederholt werden muss. In der Stroop-Aufgabe muss in inkongruenten Trials bei zwei konfligierenden Reaktionstendenzen die richtige ausgewählt werden (Bsp. Inkongruenter Trial: Benennen der Farbe, in der ein Wort geschrieben ist (z.B. ROT), ist erschwert, da das Wort eine andere Farbe bezeichnet (z.B. BLAU)). Bei kongruenten Trials sind die Reaktionstendenzen nicht konfligierend, z.B. das Wort BLAU wird in der Farbe BLAU präsentiert. Von Zwangspatienten wurden häufiger Fehlbenennungen begangen als von Probanden ohne Zwangsstörung. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen sind zudem die Reaktionszeiten bei Theoretischer Hintergrund 13 inkongruenten Trials deutlich erhöht (Bannon et al., 2002; Penadés, Catalán, Andrés, Salamero, Gastó, 2005). Bei Zwangspatienten geht das Benennen der Farbe von zwangsrelevanten Begriffen mit einer erhöhten Aktivierung in fronto-striatalen und temporalen Regionen im Vergleich zu gesunden Kontrollen einher (van den Heuvel et al., 2005). Diese Aktivierung war spezifisch für Zwangspatienten und trat nicht bei gesunden Kontrollen und Patienten mit Panikstörungen auf. Prozedurales Lernen: Das prozedurale Gedächtnis beinhaltet Handlungsfertigkeiten, die hochgradig automatisiert sind. Der Erwerb solcher automatisierter Handlungsfertigkeiten wird als prozedurales Lernen bezeichnet. Zur Untersuchung des prozeduralen Lernens kommt zumeist die serielle Reationszeitaufgabe (serial reaction time task, SRTT) zum Einsatz. Bei dieser Aufgabe lernen Probanden implizit eine Abfolge von Positionen eines Zielreizes auf dem Bildschirm. Zwangspatienten zeigen Defizite im prozeduralen Lernen im Vergleich zu gesunden Kontrollen (Deckersbach et al., 2002; Kathmann, Rupertseder, Hauke, Zaudig, 2005). Auf neuronaler Ebene werden Einbußen im prozeduralen Lernen bei Patienten mit umschriebenen Basalganglienläsionen beobachtet (Vakil, Kahan, Huberman, Osimani, 2000). Bei Zwangspatienten zeigen der Hippocampus und der OFC erhöhte Aktivierungen während der SRTT im Vergleich zu gesunden Kontrollen (Rauch et al., 2007). Entscheidungsverhalten: In Studien zum Entscheidungsverhalten kam zumeist der Iowa Gambling Task zum Einsatz. Hierbei haben die Probanden die Wahl zwischen zwei Reaktionen. Eine Reaktion bringt vereinzelt hohe Belohnungen, führt in der Summe langfristig aber zu Verlusten. Die andere geht mit kurzfristig geringen Belohnungen oder Abzügen einher, erbringt langfristig jedoch Gewinne. Patienten mit Zwangsstörungen neigen dazu, die erste Variante vorzuziehen (Cavallaro et al., 2003). Läsionsstudien belegen, dass Schädigungen im orbitofronatalen Bereichen oft mit Einschränkungen bei dem Treffen von Entscheidungen einhergehen (Cavedini et al., 2002). Zwangspatienten fühlen sich im Gegensatz zu gesunden Kontrollprobanden unsicher bei Entscheidungen, selbst wenn objektiv nur eine klare korrekte Entscheidung existiert (Stern et al., 2013). Dieses Ergebnis stimmt mit der klinischen Phänomenologie der Erkrankung überein. Zwangspatienten bleiben auch dann noch unsicher, ob ein spezifisches Ziel (z.B. Ausschalten des Herdes) erreicht wurde, wenn klare Belege für das Erreichen des Ziels existieren (z.B. der visuelle Beleg, dass der Schalter des Herdes auf „Aus” steht). Bei unsicheren Entscheidungen zeigen Zwangspatienten unter anderem eine erhöhte Aktivierung im ventromedialen präfrontalen Kortex, dem OFC, der Insula und Amygdala. Diese Aktivierung könnte zu einer erhöhten subjektiv empfundenen Unsicherheit führen, die mit Zwangsgedanken einhergeht (Stern et al., 2013). Theoretischer Hintergrund 14 Fehlermonitoring: Da Menschen mit Zwangsstörungen sich bei der Beurteilung ihrer eigenen Handlungen oft sehr unsicher sind (z.B.: Ist die Tür wirklich abgeschlossen?), sind auch Untersuchungen von Interesse, die die Neurobiologie von Fehlerverarbeitungsprozessen untersuchen. Tatsächlich weisen Zwangspatienten, während sie Fehler in der Stroop-Aufgabe machen, größere error related negativity (ERN) als gesunde Kontrollprobanden auf (Gehring, Himle, Nisenson, 2000). Die ERN beizeichnet bei der Messung von ereigniskorrelierten Hirnpotentialen eine negative Komponente, die etwa 50-100 ms nach einer falschen Reaktion zu beobachten ist. Somit scheint bei Zwangspatienten entweder das Fehleralarmsystem generell überaktiv, oder die Fehler werden als besonders groß und bedeutsam eingeschätzt. Zwangsrituale könnten dann als Korrekturversuche nach dem Registrieren solcher Fehler verstanden werden. Neuroanatomisch lässt sich das Fehlermonitoring hauptsächlich dem ACC zuordnen (Kiehl, Liddle, Hopfinger, 2000; Ullsperger & von Cramon, 2001). Wie in Kapitel 2.4.1 beschrieben, zeigte sich der ACC im Resting-State und während Symptomprovokation vermehrt aktiviert. Eine veränderte Fehlerverarbeitung könnte die Folge einer solchen ACC-Überaktivität sein. Insgesamt stützen die Ergebnisse der Untersuchung kognitiver Aufgaben die Hypothese, dass die Zwangsstörung mit Dysfunktionen kortiko-striato-thalamo-kortikaler Regelkreise einhergeht (siehe auch Kapitel 2.4.3). 2.4.3 Neurobiologische Modelle der Zwangsstörung Basierend auf den in Kapitel 2.4.1.2 beschriebenen Ergebnissen neuronaler Dysfunktio- nen bei Zwangspatienten, wurden theoretische Modelle formuliert, um die Phänomenologie der Zwangsstörung zu erklären. Das bis heute dominierende kortiko-striato-thalamo-kortikale (CSTC) Regelkreismodell (Saxena, Brody, Schwartz, Baxter, 1998; Saxena & Rauch, 2000) geht von einer Störung im Bereich frontaler Kortexregionen sowie der damit in Verbindung stehenden thalamischen und basalgangliären Kerngebiete aus. Hierbei ergibt sich folgende Schleife: Der frontale Kortex steht in Verbindung mit jeweils spezifischen Projektionsgebie- ten im Striatum (Nucleus Caudatus, Nucleus Accumbens und Putamen). Diese stehen über die Strukturen Globus Pallidus und Substantia Nigra in Verbindung mit thalamischen Kerngebie- ten, welche wiederum in reziproker Verbindung zu bestimmten kortikalen Regionen stehen (Roth & Dicke, 2006). Innerhalb der Schleife wird ein direkter und ein indirekter Pfad postu- liert. Der direkte Pfad verläuft vom frontalen Kortex über das Striatum zu dem GPi/SNr Komplex (Globus pallidus internus/ Substantia Nigra, Pars Reticulata Komplex). Dieser Komplex bildet die Hauptoutput Station der Basalganglien. Über den Thalamus verläuft der Theoretischer Hintergrund 15 Pfad zurück zum Kortex (Saxena & Rauch, 2000). Der indirekte Pfad hat seinen Ursprung ebenfalls im Kortex und verläuft über das Striatum. Anschließend verläuft er aber über den Globus Pallidus externus und Nucleus subthalamicus, bevor auch dieser Pfad über den GPi/SNr zum Thalamus und zurück zum Kortex verläuft. Impulse des direkten Pfades führen zu einer Disinhibition des Thalamus und bilden eine positive Rückkopplungsschleife. Der indirekte Pfad hat hingegen hemmenden Einfluss auf den Thalamus und bildet damit eine negative Rückkopplungsschleife. Neben dieser klaren Trennung der beiden Pfade existieren jedoch auch Hinweise darauf, dass der indirekte Pfad in Interaktion mit dem direkten Pfad steht und somit die Verbindungen komplexer sind als in dem beschriebenen klassischen Mo- dell angenommen (Parent & Hazrati, 1995). Allerdings sind sich die Forscher einig darin, dass, welche Verbindungen auch immer existieren, die Aktivität des indirekten Pfades in einer erhöhten Aktivierung des GPi/SNr resultiert, was eine Verstärkung der Hemmung auf den Thalamus zur Folge hat. Aus diesem Grund zieht Saxena in seinem aktuellen Modell die Be- zeichnung eines „indirekten Basalganglien-Kontrollsystem“ vor, statt einer genauen Be- schreibung des indirekten Pfades über den Globus Pallidus externus und Nucleus subthalami- cus. In der Summe balancieren sich im Normalfall diese exzitatorischen und inhibitorischen Inputs für die thalamische Weiterverarbeitung aus. Über diese sich ausgleichenden Effekte auf die thalamo-kortikale Aktivierung werden die Ausübung und Unterdrückung komplexerer motorischer Programme ermöglicht (Baxter et al., 1996; Saxena & Rauch, 2000). Ein funkti- onierender Regelkreis könnte somit über den direkten Pfad zu der Ausführung von für die Situation adäquaten Verhaltensmustern beitragen. Der Aktivierung des indirekten Pfades könnte auf der anderen Seite aufgrund seiner Funktion der Hemmung des direkten Pfades diese Verhaltensmuster stoppen, sobald ein anderes Verhaltensmuster sinnvoller erscheint. Genau dies stellt jedoch für Patienten, die unter einer Zwangsstörung leiden, ein Problem dar. Sie bleiben in stereotypen Verhaltensmustern hängen, ohne diese zum adäquaten Zeitpunkt beenden zu können (z.B. exzessives stundenlanges Händewaschen statt eines kurzen Hände- waschvorgangs zur Reinigung der Hände). Deshalb wird angenommen, dass bei der Zwangs- störung eine Dominanz des direkten (exzitatorischen) Pfades vorliegt (Rauch, Whalen, Doug- herty, Jenike, 1998) (siehe Abbildung 1). Durch die so entstehende verminderte Hemmung des Thalamus befinden sich die reziproken kortiko-thalamischen Verbindungen, welche für bewusste Inhalte und willkürliche Handlungssteuerung zuständig sind, in einem dauerhaft erhöhten Aktivierungszustand. Eine adäquate Auswahl von Verhaltensmustern kann somit nicht mehr erfolgen. Zwangsstörungspatienten reagieren damit auf Stimuli wie Gefahr, Hygi- Theoretischer Hintergrund 16 ene oder Ordnung mit stereotypen, inadäquaten Verhaltensmustern. Durch die Überaktivie- rung fällt es dabei schwer, in andere, adäquatere Verhaltensweisen zu wechseln (Saxena & Rauch, 2000). Abbildung 1: Pathophysiologisches Modell kortiko-striato-thalamo-kortikaler Regelkreise bei der Zwangsstörung (nach Saxena et al., 1998). GP ext. = Globus pallidus externus, GP int. = Globus pallidus internus (Abbildung nach Kordon, Leplow, Hohagen, 2006) Wie in Kapitel 2.4.1 beschrieben, belegen mehrere Studien, dass Strukturen des CSTC- Regelkreises eine besondere Bedeutung für die Zwangsstörung haben. In einer Meta-Analyse (Whiteside, Port, Abramowitz, 2004) konnte im Vergleich zu gesunden Kontrollen insgesamt eine vermehrte Aktivierung im Nucleus Caudatus und im linken orbitalen Gyrus nachgewie- sen werden. Auch eine Studie, welche die Konnektivität zwischen einzelnen Strukturen im Rahmen einer Resting-State Studie untersuchte, unterstützt die Annahme eines kortiko- striatalen Netzwerkes (Harrison et al., 2009). Aktuell konnte bei Mäusen belegt werden, dass eine wiederholte kortiko-striatale Stimulation zu anhaltendem zwangsähnlichem Verhalten (zwanghafte Fellpflege) führt (Ahmari et al., 2013). Im Folgenden soll näher auf die im CSTC-Regelkreis involvierten Strukturen eingegan- gen werden, um die Funktion dieser Strukturen innerhalb des Regelkreises und im Erschei- nungsbild der Zwangsstörung weiter zu verdeutlichen. Orbitofrontaler Kortex: Der OFC kann als ein Zentrum für die Integration von emotio- nalen Inhalten des limbischen Systems gesehen werden. Der OFC nimmt eine wichtige Rolle in der Verhaltensregulation ein, weil er einschätzt welche Emotionen von zukünftigen Ereig- nissen ausgelöst werden. Dies ist zentral für das zukünftige Entscheidungsverhalten (Krawczyk, 2002, siehe dazu auch Kapitel 2.4.2). Die Überaktivierung des OFC bei Zwangspatienten könnte somit zu einer grübelnden und zwanghaften Beschäftigung mit zu- (+) Nucleus sub- thalamicus GP ext. GP int. Thalamus Striatum Dorsolateraler präfrontaler Kortex Orbito- frontaler Indirekte Regelschleife = Inhibition Thalamus Direkte Regelschleife = Desinhibition Thalamus (+) (-) Theoretischer Hintergrund 17 künftigen negativen Ereignissen führen. Tatsächlich zeigen Zwangspatienten eine erhöhte Aktivierung des OFC bei Stimuli, die einen affektiv negativ besetzten Stimulus vorhersagen (Ursu & Carter, 2009). Läsionen dieser Region führen zu Problemen bei der Planung von Verhalten und dem Treffen von Entscheidungen, welche auf der Einschätzung der positiven oder negativen Konsequenz einer bestimmten Handlung basieren (Damasio, Tranel, Damasio, 1990). Bei Affen modulieren Neuronen im OFC ihre Aktivität in Abhängigkeit des motivati- onalen Wertes der Stimuli (Rolls, 2000). OFC Neuronen beim Affen weisen darüber hinaus speziell dann Aktivität auf, wenn das Tier in ein Szenario platziert wird, in dem es erwarten kann eine Belohnung zu bekommen (Thorpe, Rolls, Maddison, 1983). Auch ist der OFC be- teiligt, wenn schnelle Verhaltensänderungen als Reaktion auf eine veränderte Umwelt vollzo- gen werden müssen (Rolls, 2000). Der laterale OFC scheint eine inhibitorische Funktion zu besitzen. Er ist wahrscheinlich aktiviert, wenn eine Antwort, die vorher mit einer Belohnung assoziiert war, nun unterdrückt werden muss (Elliott, Dolan, Frith, 2000). Dies lässt darauf schließen, dass bei Zwangspatienten Dysfunktionen im OFC dazu führen, dass die Konse- quenzen des Verhaltens falsch eingeschätzt werden, inhibitorische Defizite vorliegen und kei- ne Verhaltensänderungen vollzogen werden können, was zu unkontrollierten Gedanken und Handlungen führen kann (Aouizerate et al., 2004). Anterior Cingulärer Cortex (ACC): Der ACC besitzt zusammen mit dem angrenzenden medialen präfrontalen Kortex zahlreiche Verbindungen mit dem OFC sowie Strukturen des limbischen Systems (Graybiel & Rauch, 2000). Wie in Kapitel 2.4.2. beschrieben, ist der ACC aktiviert in Situationen, die mehrere, sich widersprechende Handlungsalternativen auf- weisen, wodurch eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, Fehler zu machen (Botvinick, Nystrom, Fissell, Carter, Cohen, 1999). Abnorme Aktivierungen des ACC bei Zwangspatien- ten könnten zu verschiedenen phänomenologischen Ausprägungen der Zwangsstörung beitra- gen. Zum einen könnte der Prozess der Fehleridentifizierung und des Konflikt-Monitoring auf Grund der vermehrten ACC Aktivierung verändert sein. Zum anderen scheint die Einschät- zung emotionaler Konsequenzen einer Handlung beeinträchtigt zu sein. Die daraus resultie- rende Unsicherheit könnte zu vermehrter Angst und zum Ausführen von Zwangshandlungen führen. Basalganglien: Zu dem Basalganglien werden anatomisch im engeren Sinne der Nu- cleus Caudatus, Putamen und Pallidum gezählt. Nucleus Caudatus und Putamen bilden zu- sammen das Striatum. Die Basalganglien bestehen aus zwei Kompartimenten: Den Strioso- men und den Matrisomen (Graybiel, Aosaki, Flaherty, Kimura, 1994). Die Striosomen erhal- ten Informationen aus dem OFC und ACC (Eblen & Graybiel, 1995). Der Nucleus Caudatus Theoretischer Hintergrund 18 ist an der Verarbeitung kortikaler Informationen zur Initiierung von Verhalten beteiligt. Er besitzt ebenfalls eine wichtige Funktion für prozedurale Lernvorgänge sowie für den Erwerb neuer Gewohnheiten und Fähigkeiten, welche eine minimale bewusste Kontrolle benötigen (Saint-Cyr & Taylor, 1992). Es wird vermutet, dass die Basalganglien Kontrolle über Hand- lungen über antagonistische „push-pull“ Verbindungen ausüben. Diese Funktion ist bei hypo- kinetischen Erkrankungen mit eingeschränkten Bewegungen (z.B. Parkinson) und hyperkine- tischen Krankheiten mit vermehrten unwillkürlichen Bewegungen (z.B. Chorea Huntington Krankheit) beeinträchtigt (Graybiel & Rauch, 2000). Auch bei der Zwangsstörung spielen offensichtlich Dysfunktionen innerhalb des kortiko-basalgangliären Pfades eine Rolle. Strio- somen des Nucleus Caudatus stehen zum einen in Verbindung mit Belohnungseffekten (Aosaki, Kimura, Graybiel, 1995; White & Hiroi, 1998). Bei Affen zeigen sie zum anderen eine veränderte Aktivierung unter Bedingungen, in denen repetitives, stereotypes Verhalten gezeigt wird (Canales & Graybiel, 2000). Eine Überaktivierung der Basalganglien könnte somit auch repetitive, stereotype Zwangshandlungen beim Menschen hervorrufen. Eine zent- rale Funktion des Nucleus Caudatus besteht in der Auswahl und Generierung von neuen Ver- haltensmustern (Routinen) als Reaktion auf Informationen aus der Umwelt (Jog, Kubota, Connolly, Hillegaart, Graybiel, 1999). Da im Kontext des prozeduralen Lernens dem Striatum somit eine Funktion der Beendigung einer Handlung zukommt (Aouizerate et al., 2004), ist auch hier eine Verbindung zur Pathophysiologie der Zwangsstörung anzunehmen. Wenn die Information über das Ende einer Routine durch die neuronale Überaktivität nicht adäquat auf Striatumsebene vermittelt werden kann, könnte dies dazu führen, dass Handlungen in einer Schleife immer wieder durchgeführt werden. Thalamus: Der Thalamus setzt sich aus vielen Kerngebieten zusammen. Er verbindet die Basalganglien mit spezifischen Regionen des Kortex (McFarland & Haber, 2002; Ray & Price, 1993; Schell & Strick, 1984). Er wird oft auch als „Tor zum Bewusstsein“ bezeichnet, da in dieser Struktur entschieden wird, welche Informationen für den Organismus im Moment so wichtig sind, dass sie an den Kortex weitergeleitet und somit bewusst werden. Über die Verbindung mit dem ACC und dem DLPFC ist der Thalamus in emotionalen und kognitiven Funktionen wie Aufmerksamkeit und Gedächtnisprozessen involviert (Aouizerate et al., 2004; McFarland & Haber, 2002). Eine Stimulierung des ventral anterioren Kerns des Thalamus führt bei Affen zu repetitivem Verhalten (Rotge et al., 2012). Weitere an der Pathophysiologie der Zwangsstörung beteiligte Strukturen: Neben den vorgestellten Strukturen des CSTC-Regelkreises scheinen noch weitere Strukturen an der Pa- thophysiologie der Zwangsstörung beteiligt zu sein, vor allem wenn einzelne Subtypen ge- Theoretischer Hintergrund 19 trennt voneinander untersucht werden. Der Waschzwang geht mit erhöhten Aktivierungen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden in der Amygdala und Insula einher (siehe Kapitel 2.4.4). Die Amygdala spielt eine zentrale Rolle bei klinisch relevanter Furcht und Angst (z.B. LeDoux, 2003; LeDoux, 2000; Pejic, Hermann, Vaitl, Stark, 2013). Es wird angenommen, dass die Amygdala eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Zwangsstörung spielt, da sie eine zentrale Struktur für die Furchtkonditionierung darstellt (Atmaca, 2013). Die Furcht- konditionierung stellt einen möglichen Entstehungsfaktor der Zwangsstörung dar. Eine Dys- funktion in der Amygdala könnte auch mit der, durch Zwangsgedanken hervorgerufenen, un- spezifischen Angst zusammenhängen (Aouizerate et al., 2004). Neuere Studien ergeben aber auch Hinweise darauf, dass die Amygdala, über reziproke Verbindungen mit dem Nucleus Accumbens und OFC, nicht nur an negativen Emotionen, sondern auch bei Belohnung und motivationalen Prozessen beteiligt ist (Baxter & Murray, 2002; Everitt et al., 1999; Koob, 1999). Die Insula wird vor allem mit der Empfindung von Ekel in Verbindung gebracht (Wi- cker et al., 2003). Patienten mit Waschzwängen empfinden stärkeren Ekel bei Stimuli mit ekelbezogenen Inhalten als gesunde Kontrollprobanden (Broderick, Grisham, Weidemann, 2013). Es wird vermutet, dass die Insula eine entscheidende Rolle bei unangemessenen Ekel- reaktionen (hervorgerufen durch vermeintlich kontaminierte Gegenstände) bei Patienten mit Waschzwängen spielt (Stein, Arya, Pietrini, Rapoport, Swedo, 2006). Darüber hinaus ist die Insula jedoch auch involviert in Prozesse wie Empathieempfinden, Mitgefühl und interperso- nellen Eigenschaften wie Fairness und Kooperationsbereitschaft. Damit spielt die Insula auch eine wichtige Rolle bei „sozialen Emotionen“, also solchen Emotionen, die bei der Interaktion mit anderen Menschen eine Rolle spielen (Lamm & Singer, 2010). Auch wird vermutet, dass die Insula einen „interozeptiven Vorhersagefehler“ berechnet, der eine Diskrepanz zwischen tatsächlichem und antizipiertem Arousal signalisiert und subjektive Angst und Vermeidungs- verhalten hervorruft (Paulus & Stein, 2006). Aktuell formulieren verschiede Forschergruppen auf Basis neuerer Untersuchungen die Idee, dass das CSTS-Modell nicht ausreicht, um die Pathophysiologie der Zwangsstörung hinreichend zu beschreiben. So schlagen z.B. Menzies et al. (2008) vor, weitere Strukturen wie die Amygdala sowie lateral frontale und parietale Regionen in das Modell zu integrieren. Auch Milad & Rauch (2012) schlagen eine Erweiterung des CSTS-Modells vor: Sie nehmen eine Beteiligung des dorsalen anterioren cingulären Cortex (dACC) an, schlagen eine weitere Differenzierung des OFC in medialen OFC (mOFC) und lareralen OFC (lOFC) vor und er- gänzen einen weiteren Regelkreis: Den amygdalo-kortikalen Regelkreis. Da es sich hierbei Theoretischer Hintergrund 20 jedoch um erste, noch nicht weiter validierte Modellvorstellungen handelt, wird auf diese neuen Modell-Hypothesen im Weiteren nicht weiter eingegangen. Stattdessen wird für die vorliegende Dissertation das traditionelle CSTS-Modell zugrunde gelegt. 2.4.4 Neuronale Korrelate des Waschzwangs In neueren Studien sind Forscher dazu übergegangen, in Untersuchungen entweder nur einen Subtyp zu untersuchen oder verschiedene Subtypen innerhalb einer Untersuchung mit- einander zu vergleichen. Diese subtypenspezifischen Untersuchungen wurden auch aufgrund der heterogenen Befundlage bei Symptomprovokationsstudien mit gemixten Stichproben ein- geführt. Hierbei wurde die Fragestellung verfolgt, inwieweit spezifische Subtypen der Zwangsstörung mit spezifischen Aktivierungsmustern einhergehen. Im Folgenden soll näher auf Ergebnisse eingegangen werden, welche aus der Untersuchung des Subtyps „Wasch- zwang“ bzw. des Vergleichs dieses Subtyps mit anderen Subtypen hervorgegangen sind. Van den Heuvel et al. (2004) fanden als ein Hauptergebnis in einer PET-Studie eine er- höhte Aktivierung in der Amygdala bei 11 Waschzwangpatienten im Vergleich zu einer ge- sunden Kontrollgruppe (N=10). Den Probanden wurden standardisierte Bilder von verunrei- nigten Umgebungen (Symptomprovokationsstimuli) und sauberen Umgebungen (Kontrollbe- dingung) präsentiert. Die Autoren erklären, die Hyperaktivierung der Amygdala bei Waschpa- tienten sei konsistent mit den Annahmen einer verminderten fronto-striatalen Kontrolle dieser Struktur, welche in einer inadäquaten Angstreaktion der Waschzwangpatienten resultiere. Philips et al. (2000) verglichen in einer fMRT-Studie Patienten mit Waschzwängen (N=7) und Patienten mit Kontrollzwängen (N=7) mit altersentsprechend zugeordneten gesun- den Kontrollprobanden (N=14; bzw. N=8 für Experiment 2). Die Probanden wurden in einem ersten Experiment gebeten, allgemein ekelerregende (durch alle Probanden als ekelerregend bewertet) und neutrale Bilder zu betrachten. In einem zweiten Experiment wurden wasch- zwangrelevante Bilder (solche Bilder, die von den Waschzwangpatienten als ekelerregender bewertet wurden als von gesunden Kontrollprobanden und Kontrollzwangpatienten) und neut- rale Bilder präsentiert. Bei allen Probanden lösten die allgemein ekelerregenden Bilder eine erhöhte Aktivierung in der Insula (und visuellen Regionen) aus, welche die Autoren mit der Funktion der Ekelwahrnehmung dieser Struktur erklären. Nur bei Waschpatienten war die Insula auch bei waschzwangrelevanten Bildern aktiviert. Jedoch ergaben sich lediglich signi- fikante Haupteffekte des Stimulusmaterials (waschzwangrelevant vs. neutral). Die Grup- penanalyse (Waschzwangpatienten vs. gesunde Kotrollgruppe) ergab keinen signifikanten Interaktionseffekt. Bei Patienten mit Kontrollzwängen und gesunden Kontrollen zeigte sich Theoretischer Hintergrund 21 darüber hinaus eine erhöhte Aktivierung in fronto-striatalen Regionen, welche von den Auto- ren als Korrelat des Verlangens, eine Zwangshandlung durchzuführen („urge to ritualize“), interpretiert wurde. In einer weiteren subtypenspezifischen fMRT-Studie wurden acht unmedizierte Wasch- zwangpatienten untersucht und mit acht nach Geschlecht und Alter zugeordneten gesunden Kontrollprobanden verglichen (Shapira et al., 2003). Die Probanden waren instruiert, ekeler- regende, angstinduzierende und neutrale Bilder aus dem „International Affective Picture Sys- tem“ (IAPS) zu betrachten. Auch hier ergab sich eine signifikant höhere Insulaaktivierung bei der Betrachtung von ekelerregenden Bildern im Vergleich zu neutralen Bildern bei den Zwangspatienten und auch bei gesunden Kontrollprobanden. Im Vergleich zur gesunden Kon- trollgruppe zeigten die Zwangspatienten ähnliche Aktivierungsmuster bei der Betrachtung angstinduzierender Bilder. Im Gegensatz dazu ergaben sich bei ekelerregenden Bildern für Zwangspatienten erhöhte Aktivierungen in der rechten Insula sowie in parahippocamalen Re- gionen und dem inferior frontalen Kortex. Einen etwas anderen Forschungsansatz wählte eine weitere Forschergruppe, indem sie nicht einzelne Subtypen untersuchte. Stattdessen untersuchte sie innerhalb einer Stichprobe die neuronalen Korrelate von verschiedenen Symptomdimensionen (Waschsymptome, Kon- trollsymptome und Hortsymptome, Mataix-Cols et al., 2004). Dafür wurden 17 Zwangspati- enten, die unter diesen drei Symptomdimensionen litten, und 17 gesunde Kontrollprobanden instruiert, Bilder während einer fMRT-Messung zu betrachten, welche für die drei Symp- tomdimensionen speziell relevant sind (Kriterium: Gegenstände, die einen Drang auslösen, Rituale durchzuführen). Darüber hinaus wurden allgemein aversive und allgemein ekelerre- gende Bilder präsentiert. Die Probanden wurden instruiert, sich vorzustellen, dass sie je nach Symptomdimension, 1) in Kontakt mit dem gezeigten Gegenstand kommen, ohne die Mög- lichkeit, sich im Anschluss zu waschen (Waschsymptome), 2) nicht sicher seien, ob sie die gezeigten Objekte ausgeschaltet bzw. abgeschlossen haben, ohne die Möglichkeit, dies noch einmal zu kontrollieren (Kontrollsymptome) und 3) die gezeigten Objekte dem Probanden gehörten und er sie wegschmeißen müsse sowie (Horten) 4) die gezeigten Objekte berühren müssen (allgemein aversive Kategorie). Die Ergebnisse zeigten unterschiedliche Aktvie- rungsmuster für die verschiedenen Symptomdimensionen. Im Vergleich zu gesunden Kontrol- len ergaben sich bei den Patienten bei Bildern der ersten Kategorie (Waschsymptome) erhöhte Aktivierungen in ventromedial präfrontalen Bereichen und dem Nucleus Caudatus. Für Bilder der zweiten Kategorie (Kontrollsymptome) ergaben sich erhöhte Aktivierungen im Puta- men/Globus Pallidus, Thalamus und dorsalen kortikalen Arealen und für Bilder der dritten Theoretischer Hintergrund 22 Kategorie (Horten) erhöhte Aktivierungen im präzentralen Gyrus und OFC. Die allgemein aversive Kategorie ging mit erhöhten Aktivierungen in occipitotemporalen Regionen einher. Zusammenfassend scheint der Subtyp des Waschzwangs vor allem mit einer neuronalen Überaktivierung der Insula und der Amygdala einherzugehen. Die Überaktivierung dieser Strukturen legt dysfunktionale neuronale Netzwerke der Emotionsverarbeitung (von Emotio- nen wie Angst oder Ekel) nahe (Mataix-Cols et al., 2004). Jedoch ist mit der Überaktivierung des Nucleus Caudatus auch eine Kernstruktur des CSTC-Netzwerkes involviert. 2.5 Die Therapie der Zwangsstörung In der medikamentösen Therapie der Zwangsstörung kommen vor allem Serotonin- Wiederaufnahme-Hemmer (engl. selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) zur Anwen- dung. In einer Metaanalyse zeigte sich diese Gruppe anderen Gruppen (u.a. Trizyklika, MAO- Hemmer) gegenüber deutlich überlegen (Eddy, Dutra, Bradley, Westen, 2004). Durch die Behandlung mit SSRIs kann eine Symptomreduktion von durchschnittlich 20-40% erzielt werden (Adel, 1993). Die Effektstärke der medikamentösen Therapie liegt bei 1,18 (Eddy et al., 2004). Allerdings wirkt die Medikation nur bei etwa 50% der Patienten. Darüber hinaus sind sowohl die Abbruchquoten als auch die Rückfallquoten sehr hoch (Greist, Jefferson, Kobak, Katzelnick, Serlin, 1995; Spiegel, 1995). Im Bereich der Psychotherapie von Zwangsstörungen stellt die Exposition mit Reakti- onsverhinderung (engl.: Exposure and response prevention, ERP) das Therapieverfahren mit der größten empirischen Evidenz für die Wirksamkeit der Behandlung dar. Somit wird die ERP als Verfahren der ersten Wahl für die Behandlung der Zwangsstörung empfohlen (Foa, 2010). Die Wirksamkeit psychotherapeutischer Verfahren ist in zahlreichen kontrollierten Therapiestudien belegt (z.B. Foa et al., 2005; Franklin et al., 2011; Simpson et al., 2008). Ef- fektstärken liegen etwa im Bereich von 1.0 bis 1.5 (Kathmann, 2007). Vor allem bei einer reinen ERP-Therapie können jedoch viele Patienten nicht von der Therapie profitieren: 50- 60% der Patienten sind als gebessert zu beurteilen, nur etwa 25% der Patienten sind nach ei- ner ERP-Therapie remittiert (Kriterium: Y-BOCS Wert ≤ 7, Fisher & Wells, 2005). Im Vergleich der medikamentösen mit der psychotherapeutischen Behandlung zeigt sich die ERP, genau wie die Kombination von ERP und SSRIs der rein medikamentösen The- rapie überlegen (Eddy et al., 2004; Foa et al., 2005). Die zusätzliche Gabe von SSRIs zur Verhaltenstherapie scheint vor allem bei komorbid schwer depressiven Patienten und Patien- ten mit Zwangsgedanken sinnvoll (Kathmann, 2007; Wahl & Kordon, 2005) Theoretischer Hintergrund 23 Inhaltlich wird die Wirksamkeit der ERP wie folgt erklärt: Der Patient setzt sich be- wusst einer Konfrontation mit Objekten oder Handlugen aus, welche bei ihm starke Angst auslösen, z.B. dem Berühren einer vermeintlich kontaminierten Türklinke bei einem Wasch- zwangpatienten. Normalerweise würde der Patient versuchen, durch verschiedene Strategien der Vermeidung diese Angst zu umgehen oder durch Neutralisieren (z.B. Händewaschen) die Angst sofort zu reduzieren. Durch diese Angstreduktion wird das Neutralisierungsverhalten jedoch negativ verstärkt, der Patient führt in folgenden zwangsauslösenden Situationen eben- falls Zwangshandlungen aus. Dadurch ist es dem Patienten nicht möglich, die korrigierende Lernerfahrung zu machen, dass die Angst entgegen der Erwartung des Patienten nicht ins Un- ermessliche steigt und gefürchtete Konsequenzen ausbleiben. An dieser Stelle setzt in der ERP das Prinzip der Reaktionsverhinderung an: Nach der Konfrontation wird der Patient da- rin angeleitet und unterstützt, die Zwangsrituale zu unterlassen. Der Patient kann so die Erfah- rung machen, dass Angst und Unruhe zwar ansteigen, sich jedoch trotz Reaktionsverhinde- rung nach einer gewissen Zeit reduzieren (Reinecker, 2009). In der Regel werden solche Kon- frontationen zunächst therapeutengeleitet, dann in der Folge vom Patienten zwischen den the- rapeutischen Terminen zunehmend alleine durchgeführt. Je nach Thematik kann der Patient sich den Reizen in der Realität (in vivo) oder auch nur in der Vorstellung (in sensu) aussetzen. Dabei ist jeweils ein massiertes Vorgehen möglich, bei dem der Patient sich direkt mit den am meisten gefürchtetsten Reizen auseinandersetzt, oder ein graduiertes Vorgehen, bei dem ver- teilte Übungen anhand einer Hierarchie stattfinden. Über die ERP hinaus werden auch kognitive Aspekte in die Verhaltenstherapie der Zwangsstörung integriert (kognitive Verhaltenstherapie, KVT). Hierbei werden die dem Zwang zugrunde liegenden kognitiven Ereignisse, Prozesse und Strukturen zum Gegenstand der Therapie gemacht. Inhalte einer kognitiven Therapie können z.B. eine psychoedukative Informationsvermittlung sowie die Vermittlung eines plausiblen Erklärungsmodells sein. Aber auch die Differenzierung von Gedanken und Handlungen (Durchbrechung der Vermi- schung zwischen Gedanken und Handlung im Sinne einer „thought-action-fusion“: „Wenn ich xy oft denke – auch wenn ich es gar nicht will – dann könnte ich es vielleicht auch tun“) oder die Veränderung von Bedeutungen und Bewertungen der Zwangsgedanken können Inhalte der KVT darstellen (Reinecker, 2009). Ruhmland und Margraf fanden in einer Metaanalyse, in der 23 Studien in die Analyse eingeschlossen wurden, dass die kognitive Verhaltensthera- pie (also die Kombination von ERP und kognitiver Therapie) im Vergleich zur reinen ERP Theoretischer Hintergrund 24 und auch im Vergleich zur reinen kognitiven Therapie die besten Ergebnisse erzielte (Ruhm- land & Margraf, 2001). 2.6 Neuronale Veränderungen durch die Therapie der Zwangsstörung Die Fragestellung, welche neuronalen Veränderungen mit einer Symptomreduktion ein- hergehen, war in den letzten Jahrzehnten Teil der Zwangsforschung. Dabei wird eine Symp- tomreduktion zum einen durch Verhaltenstherapie und zum anderen durch medikamentöse Therapie erzielt. 2.6.1 Neuronale Veränderungen durch medikamentöse Therapie Mehrere Studien untersuchten, inwiefern eine erfolgreiche medikamentöse Therapie mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) mit einer Reduktion der neuronalen Aktivierung in zwangsrelevanten Strukturen einhergeht. Hierbei wurden zumeist Patienten unterschiedlicher Subtypen gemeinsam untersucht. In einer SPECT-Studie wurden 26 Patien- ten vor und nach einer 6-monatigen Therapie mit dem SSRI Sertralin untersucht (Hendler et al., 2003). Nach dieser Therapie wurden die Patienten in Responder (mehr als 30% Verbesse- rung im Y-BOCS) und Non-Responder (weniger als 30% Verbesserung im Y-BOCS) unter- teilt. Responder zeigten im Vergleich zu Non-Respndern während einer Symptomprovokation nach der Therapie eine geringere Aktivierung im dorsal-caudalen anterioren Cingulum und eine höhere Aktivierung im Nucleus Caudatus. Im pre-post treatment Vergleich ergaben sich signifikante neuronale Veränderungen nur bei den Respondern (höhere Aktivierung im ante- rioren tempralen Cortex und präfrontalen Cortex). Auch Saxena et al. (1999) konnten neuro- nale Veränderungen durch eine medikamentöse Therapie (8-12 Wochen Einnahme des SSRIs Paroxetin) nachweisen. Bei Respondern zeigte sich ein signifikant geringerer Glucose- Metabolismus im anterolateralen OFC und Nucleus Caudatus. Darüber hinaus sagte ein ge- ringerer Metabolismus im OFC vor der Therapie eine größere Verbesserung der Symptomatik vorher. Sanematsu et al. (2010) verfolgten die Hypothese, dass über fronto-striatale Struktu- ren hinaus auch neuronale Veränderungen mit posterioren Strukturen mit einer erfolgreichen medikamentösen Therapie einhergehen. In einer Studie wurden 17 Patienten 12 Wochen mit dem SSRI Fluvoxamin behandelt. Vor der Therapie wurde eine fMRT-Messung mit einem Symptomprovokationsdesign durchgeführt. Die Aktivierung im Cerebellum und superioren temporalen Gyrus (STG) vor der Therapie war positiv korreliert mit einer Symptomreduktion. Rauch et al. (2002) untersuchten neun Patienten mit Waschzwängen mittels PET im Rahmen Theoretischer Hintergrund 25 eines Symptomprovokationsdesigns vor einer 12-wöchigen medikamentösen Therapie mit Fluvoxamin. Ziel dieser Studie war es, Strukturen zu identifizieren, bei denen die Aktivierung vor der Therapie korrelativ mit einer erfolgreichen Therapie (erhoben über die prozentuale Veränderung im Y-BOCS) einherging. Auch hier zeigte sich, dass geringere rCBF Werte im OFC und höhere Werte im posterioren cingulären Cortex (PCC) ein besseres Ansprechen auf die Therapie vorhersagen konnten. Insgesamt zeigt sich also eine eher heterogene Datenlage. Jedoch scheinen vor allem veränderte Aktivierungen des Nucleus Caudatus sowie frontaler Bereiche mit einer Symptomverbesserung einherzugehen. 2.6.2 Neuronale Veränderungen durch kognitive Verhaltenstherapie Die ersten drei Studien zu hirnfunktionellen Veränderungen unter Psychotherapie wur- den mittels PET und eines Resting-State Designs durchgeführt. Alle drei Studien verwendeten dasselbe Design. Baxter et al. (1992) fanden eine signifikante Verringerung des Glukoseme- tabolismus im rechten Nucleus Caudatus nach erfolgreicher 8-12-wöchiger KVT (Kriterium: Gesamtverbesserung [Item 18 im Y-BOCS] wurde als „viel besser“ oder „sehr viel besser“ eingeschätzt). Diese Verringerung war höher als die Veränderungen, die sich bei Nonrespon- dern in Bezug auf die KVT und bei gesunden Kontrollen zeigten. Schwartz et al. (1996) kom- binierten ihre Datensätze mit denen von Baxter et al. und konnten zeigen, dass sich präthera- peutisch vorliegende Korrelationen zwischen rechtem OFC, Nucleus Caudatus und Thalamus nach erfolgreicher KVT reduzierten. Der Stichprobenumfang bei beiden Studien war aller- dings gering (jeweils N=9). In einer dritten Studie (Brody et al., 1998) konnte gezeigt werden, dass eine prätherapeutisch höhere Aktivierung des OFC (welche einhergeht mit einer schwe- reren Symptomatik) einen besseren Erfolg der KVT, jedoch eine schlechtere Wirkung der Pharmakotherapie vorhersagt. Brody und Kollegen schlussfolgerten daraus, dass eine schwe- rere Symptomatik besser psychotherapeutisch als pharmakotherapeutisch zu behandeln ist. Eine Verringerung der Aktivität des Nucleus Caudatus nach der Therapiephase konnte auch mittels der „Xenon inhalation method“ bei Erwachsenen (Nakatani et al., 2003), nicht aber mittels Single-voxel proton magnetic resonance spectroscopic (1H-MRS) bei Kindern (Bena- zon, Moore, Rosenberg, 2003) gefunden werden. Saxena et al. konnten im Gegensatz zu den bisher beschriebenen Studien zeigen, dass eine erfolgreiche kognitive Verhaltenstherapie nicht nur mit verringerten Aktivierungen, sondern auch mit zunehmender Aktivierung einher- geht (Saxena et al., 2009). Er untersuchte im Rahmen einer PET-Studie, welche Veränderun- gen mit einer intensiven 4-wöchigen KVT einhergehen. 10 Patienten nahmen für diese Studie jeweils an 5 Tagen der Woche an einer 90-minütigen Einzeltherapie teil. Im Vergleich zu Theoretischer Hintergrund 26 einer gesunden Kontrollgruppe zeigte sich bei Zwangspatienten ein signifikant reduzierter thalamischer Metabolismus nach der KVT, aber auch ein signifikanter Anstieg im dorsalen anterioren Cingulum. Diese erhöhte Aktivierung wird von den Autoren im Sinne einer stärke- ren Emotionsregulation (Neubewertung und Unterdrückung negativer Emotionen) interpre- tiert. Yamanishi et al. (2009) untersuchten mittels SPECT zum ersten Mal eine größere Stich- probe vor und nach einer Verhaltenstherapie. 45 Zwangspatienten nahmen an einer 12- wöchigen Verhaltenstherapie teil. Responder zeigten nach der Therapie signifikant geringere rCBF-Werte im medialen präfrontalen Cortex und mittleren frontalen Gyrus im Vergleich zu Nonrespondern. Vor der Therapie zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen beiden Gruppen. Darüber hinaus zeigte sich bei den Respondern eine signifikante Kor- relation zwischen dem rCBF im OFC mit der Veränderung im Y-BOCS-Wert. In der bislang einzigen Therapieevaluationsstudie mittels fMRT wurde eine kognitive- (Stroop-Test) und eine Symptomprovokationsaufgabe vor und nach ERP bzw. Pharmakotherapie durchgeführt (Nakao et al., 2005). Nach der Therapie zeigte sich eine geringere Aktivierung von OCD- relevanten Gehirnarealen bei Symptomprovokation (OFC, DLPFC, ACC). Allerdings konnten hier beide Gruppen (ERP und Pharmakotherapie) aufgrund zu geringer Stichprobengrößen (N=6 bzw. N=4) nur gemeinsam und nicht getrennt voneinander ausgewertet werden, so dass die Aussagekraft der Ergebnisse stark eingeschränkt ist. Des Weiteren gelang die Symptom- provokation nur unzureichend, was sich in sehr geringen Angstbewertungen niederschlug. Dies ist wahrscheinlich damit zu erklären, dass die Probanden sich lediglich zwangsrelevante Wörter vorstellen mussten und nicht wie bei anderen Symptomprovokationsstudien (z.B. Schienle et al., 2005; Simon et al., 2010) zwangsrelevante Bilder sahen. Insgesamt lässt sich also festhalten, dass sowohl eine medikamentöse Therapie als auch eine Verhaltenstherapie mit einer Reduktion der Aktivierung in für die Zwangsstörung rele- vanten und vor der Therapie überaktivierten Gehirnarealen einhergeht. Vor allem der Nucleus Caudatus und der OFC sind Strukturen, in denen wiederholt eine verringerte Aktivierung nach erfolgreicher Therapie gefunden werden konnte. Dies wird von den Autoren als Effekt der Normalisierung vormals überaktivierter Gehirnareale interpretiert. Der Effekt der beiden Therapiearten (Medikation und Psychotherapie) scheint also ähnlich, wohingegen die dahin- terstehenden Mechanismen natürlich unterschiedlich sind (Linden, 2008). 2.7 Befundlage der Zwangshandlung Wie im Kapitel 2.4.1 beschrieben, wurden im Rahmen der Zwangsforschung mit bild- gebenden Verfahren zahlreiche Studien durchgeführt, in denen mit Hilfe von Symptomprovo- Theoretischer Hintergrund 27 kationsdesigns Zwangssymptome (also Zwangsgedanken und ein daraus resultierender Drang zur Ritualausführung) induziert wurden. In Bezug auf den Symptomkomplex der Zwangs- handlungen wurde also zwar ein Drang zur Ritualausführung hergestellt, jedoch mussten die Probanden diesen Drang während der Untersuchung unterdrücken. Untersuchungen, die mit- tels bildgebender Verfahren die neuronalen Korrelate der Zwangshandlung zum Forschungs- thema machten, existieren bislang nicht. Hierbei erscheint jedoch vor allem die Frage interes- sant, ob eine spezifische neuronale Aktivierung mit der Beendigung des ritualisierten und repetitiven Zwangsrituals einhergeht. Hierbei sind mehrere Mechanismen denkbar, die im Folgenden vorgestellt werden sollen. Zunächst wäre es denkbar, dass das Zwangsritual neuronale Überaktivierungen in fron- to-striatalen Regionen auf ein Normalmaß reduziert. In theoretischen Modellen wird ein sol- cher Zusammenhang vermutet (Deckersbach et al., 2006), dieser konnte jedoch bislang nicht experimentell bestätigt werden. Indirekte Hinweise hierzu ergeben sich aus subjektiven Be- richten von Zwangspatienten (Salkovskis, Thorpe, Wahl, Wroe, Forrester, 2003; Wahl, Salkovskis, Cotter, 2008) und peripherphysiologischen Daten (z.B. Hodgson & Rachman, 1972). Diese stützen insgesamt die in Kapitel 2.3 vorgestellten ätiologischen Modelle, welche davon ausgehen, dass die Durchführung einer Zwangshandlung (Neutralisieren) zu einer Re- duktion von Anspannung und Angst führt (Lerntheoretisch: Negative Verstärkung durch den Wegfall einer negativen Konsequenz). Diese Hypothese wurde direkt in einem Experiment überprüft, in welchem zwei verschiedene Bedingungen miteinander verglichen wurden: In beiden Bedingungen wurden Zwangspatienten ihre individuellen aufdringlichen Gedanken vorgespielt. In der ersten Bedingung waren die Probanden im Anschluss instruiert, diese auf- dringlichen Gedanken (durch Zwangshandlungen) zu neutralisieren. In einer zweiten Bedin- gung wurden Probanden gebeten, sich von den aufdringlichen Gedanken durch Rückwärts- zählen abzulenken. Durch das Neutralisieren reduzierte sich das Unbehagen, welches durch die aufdringlichen Gedanken induziert wurde, signifikant stärker als durch Ablenkung (Salkovskis et al., 2003). Welche peripherphysiologischen Veränderungen mit der Durchfüh- rung von Zwangsritualen einhergehen, wurde in den 70er Jahren des letzten Jahrhunderts un- tersucht. Neuere Untersuchungen existieren hierzu nicht. In einer Studie mit 12 Wasch- zwangspatienten konnte gezeigt werden, dass die Berührung eines vermeintlich kontaminier- ten Gegenstandes mit einem signifikanten Anstieg des subjektiven Angstempfin- dens/Unbehagens) und einem tendenziellen Anstieg der Herzfrequenzvariabilität einhergeht (Hodgson & Rachman, 1972). Ein anschließendes Waschritual führte zu einer signifikanten Reduktion der Angst / des Unbehagens und auch zu einer Reduktion in der Herzfrequenzvari- Theoretischer Hintergrund 28 abilität; allerdings zeigte sich diese Reduktion nur im Trend und nicht als signifikantes Er- gebnis. Auch wurde in dieser Studie keine Kontrollgruppe als Vergleich herangezogen, so dass keine spezifischen Aussagen für Waschzwangpatienten getroffen werden können. Diese Einschränkung gilt nicht für eine sieben Jahre später durchgeführte Studie (Hornsveld, Kraaimaat, van Dam-Baggen, 1979). Hier wurden in einem ähnlichen Versuchsdesign 6 Waschzwangpatienten mit 12 psychiatrischen Kontrollen, die nicht unter Zwangsstörungen litten, verglichen. Als abhängige Variablen wurden die subjektiv berichtete Angst sowie die peripherphysiologischen Maße Herzrate und Hautleitfähigkeit erhoben. Darüber hinaus wurde das Händewaschritual mit einer Videokamera aufgezeichnet. Das Berühren eines beschmutz- ten Objektes führte zu einem Anstieg in der subjektiv empfundenen Angst und auch in den autonomen Reaktionen. Allerdings wurde dieser Anstieg sowohl bei den Waschzwangpatien- ten als auch bei psychiatrischen Kontrollen gefunden. Darüber hinaus führte das anschließen- de Händewaschen nur zu einer Reduktion der subjektiv empfundenen Angst, nicht aber zu einer signifikanten Veränderung der autonomen Reaktionen (Herzrate und Hautleitfähigkeit). Auch die Angstreduktion wurde für beide Gruppen (Waschzwangpatienten und Kontrollen) gefunden. Ein möglicher Grund für die nicht gefundenen Unterschiede zwischen Patienten– und Kontrollgruppe könnte in der verwendeten Symptomprovokation liegen. Alle Probanden wurden im Vorfeld gebeten, verschiedene verschmutze Objekte in eine Rangreihe zu bringen. Für die Symptomprovokation wurden für beide Gruppen Objekte derselben Hierarchiestufe verwendet. Es ist davon auszugehen, dass die Kontrollgruppe deshalb insgesamt aversivere Objekte erhielten als die Patientengruppe, so dass ein ähnlicher Anstieg der Angst bei selber Hierarchiestufe durchaus nachvollziehbar ist. Darüber hinaus fehlt auch in dieser Untersu- chung der Vergleich mit einer gesunden Kontrollgruppe. In einem Experiment mit 11 Kon- trollzwangpatienten, wiederum mit einer Symptomprovokation und der Durchführung eines anschließenden Zwangsrituals als Versuchsdesign, führte die Durchführung des Zwangsritu- als ebenfalls zu einem signifikanten Abfall der subjektiv empfundenen Angst und des Drangs zur Ritualausführung (Rachman, de Silva, Röper, 1976). Auch bei gesunden Probanden konn- ten ähnliche Effekte der Angstreduktion durch Neutralisierungsverhalten gefunden werden (Rachman, Shafran, Mitchell, Trant, Teachman, 1996). Die Autoren erklären, dass solch ein Neutralisierungsverhalten dem Ausführen von Zwangsritualen bei Patienten mit Zwangsstö- rungen ähnelt. Sie führten eine Studie durch, in welcher 63 Studenten mit erhöhten „thought action fusion“ (TAF)-Werten (also einer erhöhten Überzeugung, dass das, was man denkt, auch wirklich eintrifft) untersucht wurden. Die Probanden waren instruiert, angstinduzierende Gedanken (wie „Ich hoffe, dass x einen Autounfall hat“) aufzuschreiben. Die Hälfte der Pro- Theoretischer Hintergrund 29 banden durfte diese Niederschrift im Anschluss „neutralisieren“ (z.B. durch Zerreißen des Zettels). Diese Neutralisierung reduzierte die Angst und den Drang zur Neutralisierung deut- lich im Vergleich zu der Gruppe, welche kein Neutralisierungsverhalten zeigen durfte. Aller- dings ergab sich der gleiche Effekt einer Angstreduktion in der zweiten Gruppe durch 20- minütiges Warten. Van den Hout et al. (2001) konnten die Ergebnisse mit gesunden Proban- den replizieren, welche nicht hinsichtlich erhöhter TAF-Werte selektiert waren. Zusammengefasst sprechen die bisher vorgestellten Ergebnisse dafür, dass durch Zwangsrituale Angst und Unbehagen reduziert werden können. Bei peripherphysiologischen Messungen sind die Ergebnisse uneinheitlicher. Insgesamt scheint auch hier eine Reduktion autonomer Reaktionen wahrscheinlich. Vor allem bei Waschzwangpatienten konnten hier bislang jedoch keine signifikanten Veränderungen nachgewiesen werden. Allerdings ist so- wohl die Zahl der Untersuchungen als auch die Stichprobengröße innerhalb der Untersuchun- gen zu gering, um abschließende Aussagen treffen zu können. Neben den Belegen einer Reduktion von Angst und Unbehagen durch das Waschritual verfolgten Wahl et al. (2008) die Fragestellung, welche Kriterien auf kognitiver Ebene erfüllt sein müssen, damit Waschzwangpatienten ihr exzessives und ritualisiertes Waschritual been- den können. Hierzu wurden Waschzwangpatienten (sowie Patienten mit anderen Zwangs- symptomen und gesunde Kontrollen) mittels Fragebögen und Interviews über ihre Waschritu- ale befragt. Darüber hinaus wurde im experimentellen Setting ein Waschritual durchgeführt. Im Vergleich zu den Kontrollgruppen verwendeten Waschzwangpatienten insgesamt signifi- kant häufiger subjektive Kriterien, um zu bestimmen, wann das Waschritual beendet werden kann, und bewerteten diese Kriterien als wichtiger. Auch im Rahmen von Symptomprovokationsstudien wurden Vermutungen über die neuronalen Korrelate der Zwangshandlung aufgestellt. So wurde z.B. angenommen, dass eine erhöhte Aktivierung in den Basalganglien während der Symptomprovokation mit dem Drang zur Ritualausführung und dem Bemühen der Zwangspatienten, diesem Drang zu widerstehen, in Verbindung steht (Breiter & Rauch, 1996; Breiter et al., 1996; McGuire et al., 1994). Cottraux et al. (1996) stellten einen niedrigeren regionalen cerebralen Blutfluss (rCBF) in den Basalganglien und im Thalamus bei Zwangspatienten im Vergleich zur Kontrollgruppe fest. Dieses Ergebnis wich von bisherigen Befunden ab, in denen Zwangspatienten eine er- höhte Aktivierung in diesen Regionen im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigten. Die Au- toren führten die niedrigere Aktivierung der Basalganglien darauf zurück, dass die Patienten während der PET-Messung verdeckte Rituale ausgeführt haben. Einzelne Patienten hatten von einer Ritualausführung während der Untersuchung berichtet. Auch Cottraux et al. (1996) Theoretischer Hintergrund 30 schlussfolgerten daraus, dass eine Hyperaktivität der Basalganglien ein Korrelat der Unter- drückung der Ritualausführung ist. Somit ließe sich in Bezug auf die neuronale Aktivierung während der Ritualausführung weiter schlussfolgern, dass sich die Hyperaktivität zum Ende des Rituals reduzieren sollte, da das Ritual durchgeführt wurde und somit nicht mehr unter- drückt werden muss. Eine weitere Hypothese zur Erklärung der Beendigung der Zwangshandlung stellt die Doppelverstärkerhypothese dar (Sieg & Scholz, 2001). Diese besagt, dass die Durchführung der Zwangshandlung nicht nur mit einer Reduktion negativer Gefühle und Anspannung ein- hergeht. Darüber hinaus postuliert diese Hypothese einen Anstieg positiver Emotionen zum Ende des Rituals. So vermutet auch Aouizerate et al. (2004), dass es sich wie eine Art der Belohnung anfühlt, das Zwangsritual zu beenden. Diese Hypothese lässt sich gut verbinden mit der Konzeptionalisierung der Zwangsstörung als Verhaltenssucht (Denys, Zohar, Westen- berg, 2004; Holden, 2001). Demnach kann die Zwangshandlung aufgrund des belohnenden Effekts, welcher der Reduktion von Anspannung folgt, als suchterzeugend betrachtet werden (Figee et al., 2011). Hier wird somit eine ätiologische Nähe zur Sucht und spezieller auch zu stoffgebundenen Süchten hergestellt. Bei stoffgebundenen Süchten (z.B. Nikotinabhängig- keit) aktivieren mit der Sucht assoziierte Stimuli (z.B. eine Zigarette) auf neuronaler Ebene das Belohnungssystem (Diekhof, Falkai, Gruber, 2008). Der Nucleus Accumbens stellt dabei eine wichtige Kernstruktur dieses Belohnungssystems dar. Unterteilt man die Suchthandlung in einzelne Phasen, so zeigt sich für Raucher bei der Endphase des Rauchvorgangs eine Deak- tivierung des Belohungssystems, wohingegen der Beginn des Rauchvorgangs mit einer Akti- vierung des Belohungssystems einhergeht (Stippekohl et al., 2010). Dieses Ergebnis könnte umgekehrt auf die Zwangsstörung zutreffen. Bei Rauchern geht vor allem der Beginn des Rauchvorgangs mit einem belohnenden Effekt einher, da hier das vorherige Craving reduziert wird. Anders geht bei Zwangspatienten der Beginn der Zwangshandlung mit hoher Anspan- nung und Angst und das Ende mit Erleichterung und gegebenfalls einem Belohnungsgefühl einher (Figee et al., 2011; Salkovskis et al., 2003). Der belohnende Effekt der Ritualbeendi- gung könnte somit mit einer Aktivierung des Nucleus Accumbens einhergehen. Zusammengefasst geht die Durchführung des Zwangsrituals mit einer Reduktion von Angst und Anspannung einher. Aufgrund bisheriger Befunde aus Symptomprovokationsstu- dien ist auch eine Reduktion der Aktivierung vormals hyperaktivierter Gehirnstrukturen wahrscheinlich, welche dann eine Beendigung des Rituals ermöglichen könnte. Für den Waschzwang sind diese Hyperaktivierungen vor allem in emotionsverarbeitenden Strukturen (Amygdala und Insula), aber auch Strukturen des CSTC-Regelkreises zu finden. Somit wäre Theoretischer Hintergrund 31 in Bezug auf die Zwangshandlung eine Hyperaktivierung zu Beginn des Rituals und eine Re- duktion dieser Hyperaktivierung zum Ende des Rituals zu vermuten. Ebenso könnte die Ritu- albeendigung aufgrund seines belohnenden Effektes jedoch auch mit einer Aktivierung des Belohnungssystems einhergehen. 2.8 Die Verwendung von Videos und Bewegungsbeobachtung während der funktionellen Bildgebung Bislang wurde, wie bereits erläutert, keine bildgebende Untersuchung durchgeführt, welche die Zwangshandlung in das Zentrum der Untersuchung stellte. Dies liegt zum Teil auch daran, dass die Durchführung einer Zwangshandlung während einer bildgebenden Mes- sung aufgrund der technischen Gegebenheiten der Untersuchungsverfahren nicht möglich ist. Zum einen verhindert die liegende Position das Ausführen vieler Zwangshandlungen. Zum anderen verursachen Bewegungen Bewegungsartefakte, welche eine Auswertung der funktio- nellen Bildgebung in großen Teilen unmöglich machen würde. Eine Möglichkeit, die Zwangshandlung trotzdem während einer funktionellen Bildgebung zu untersuchen, liegt in dem Konzept der Bewegungsbeobachtung und dem Einsatz von Videos. Die Verwendung von Videos: Wie in Kapitel 2.4 erläutert, kamen bereits verschiedene Verfahren (taktile, auditive und visuelle Stimuli) zum Einsatz, um die neuronalen Korrelate der Zwangsstörung zu untersuchen. Im Bereich der visuellen Stimuli wurden bislang aus- schließlich Bilder verwendet, um störungsspezifische Symptome zu induzieren. Jedoch wird aktuell der Einsatz von Videos als eine weitere vielversprechende Methode diskutiert. In einer ersten Pilotstudie wurde die Verwendung von Bildern und Videos im Hinblick auf die Eig- nung als Stimulusmaterial in bildgebenden Untersuchungen untersucht (Simon, Kischkel, Spielberg, Kathmann, 2012). Hierbei wurden 13 Zwangspatienten und 13 gesunden Kontroll- probanden zwangsrelevante, allgemein aversive und neutrale Videos und Bilder präsentiert. Die Probanden wurden gebeten, die Stimuli hinsichtlich hervorgerufener (symptombezoge- ner) Angst sowie Valenz und Arousal zu bewerten. Die Autoren konnten zeigen, dass die Vi- deos im Vergleich zu den Bildern eine höhere symptombezogene Angst auslösten. Auch bei anderen psychischen Erkrankungen wie der spezifischen Phobie (z.B. Straube, Glauer, Dilger, Mentzel, Miltner, 2006) oder der posttraumatischen Belastungsstörung (z.B. Geracioti et al., 2008) kamen bereits Videos im Rahmen von Symptomprovokationsstudien erfolgreich zum Einsatz. Insgesamt scheint der Einsatz von Videos sinnvoll, da bewegte Bilder eher der alltäg- lichen Erfahrung von Zwangspatienten entsprechen als statische Bilder. Somit sind Videos Theoretischer Hintergrund 32 eher geeignet, realitätsnahe Angstlevel zu induzieren. Dies scheint für Symptomprovokations- studien zu gelten, noch viel mehr jedoch für die Untersuchung der Zwangshandlung, da es sich hierbei per Definition um ein dynamisches Geschehen handelt. Somit scheint bei der Un- tersuchung der Zwangshandlung der Einsatz von Videos die ökologisch validere Stimulusva- riante zu sein. Bewegungsvorstellung und Bewegungsbeobachtung: Bei der Bewegungsvorstellung er- halten Probanden die Instruktion, sich eine spezifische Handlung genau vorzustellen, ohne dabei die Handlung tatsächlich durchzuführen (Lorey et al., 2009; Lorey et al., 2013; Lorey et al., 2010; Munzert & Zentgraf, 2009). Es konnte gezeigt werden, dass die Bewegungsvorstel- lung und die Bewegungsdurchführung sehr ähnliche neuronale Repräsentationen aufweisen (Jeannerod, 2001, Jeannerod, 1994). Jeannerod (2001) postulierte daraus das Konzept der funktionellen Äquivalenz zwischen der Vorstellung und der Ausführung einer Handlung. Eine Überlappung der neuronalen Repräsentation wurde darüber hinaus auch zwischen der Bewe- gungsbeobachtung und der Bewegungsdurchführung nachgewiesen (Pilgramm et al., 2010; Pilgramm, Lorey, Stark, Munzert, Zentgraf, 2009; Zentgraf et al., 2005). Bei der Bewegungs- beobachtung unterstützt eine externe Präsentation der Bewegung, z.B. über ein Video, den Simulationsprozess. Dieses Konzept könnte auch zur Untersuchung der Zwangshandlung während der funktionellen Bildgebung gut geeignet sein. 2.9 Vorstellung der durchgeführten Studie Das Wissen über die neuronalen Mechanismen der Zwangshandlung kann ein tiefgrei- fenderes Verständnis dieser Störung ermöglichen. So kann die Kenntnis darüber, ob und wie sich neuronale Aktivierungen während der Zwangshandlung verändern und vor allem, ob eine bestimmte neuronale Aktivierung mit der Beendigung der lang andauernden, repetitiven Zwangshandlung in Verbindung gebracht werden kann, einen wichtigen Beitrag für das Ver- ständnis vor allem der Aufrechterhaltung der Zwangsstörung liefern. Die vorliegende Studie sollte deshalb die neuronalen Prozesse während der Ritualausübung untersuchen. Darüber hinaus sollte untersucht werden, wie sich diese neuronalen Prozesse durch eine Symptomre- duktion (nach einer kognitiven Verhaltenstherapie) verändern. Erstmals war hierbei die Un- tersuchung der Ritualausübung während einer funktionellen Untersuchung durch die Verwen- dung eines innovativen Imaginationsparadigmas möglich. Dabei wurde die Zwangshandlung (sowie eine vorangegangene Symptomprovokation) während der funktionellen Bildgebung imaginativ von den Probanden durchgeführt. Um eine präzise und zwischen den Probanden Theoretischer Hintergrund 33 vergleichbare imaginative Ausführung sicherzustellen, wurden Videos von prototypischen Sequenzen der Zwangshandlung (Beginn, Mitte, Ende der Handlung) und einer Symptompro- vokation präsentiert. Da Zwangsrituale hoch individuelle, ideosynkratische Handlungen dar- stellen (Wahl et al., 2008), wurden jeweils Videos der individuellen Zwangsrituale verwendet. Um Konfundierungen aufgrund der unterschiedlichen neuronalen Aktivierung verschiedener Subtypen auszuschließen, wurde die Studie ausschließlich mit Waschzwangpatienten durch- geführt. Der Subtyp Waschzwang wurde ausgewählt, da es sich beim Händewaschen um ein universelles Verhalten handelt, das von jedem Menschen durchgeführt wird (Wahl et al., 2008). Dies ermöglichte den Vergleich mit einer gesunden Kontrollgruppe, so dass Aussagen über die zwangsspezifische neuronale Aktivität getroffen werden konnten. Basierend auf der vorgestellten Literatur, wurde erwartet, dass die (imaginative) Durchführung des Zwangsritu- als mit einer Normalisierung von neuronaler Überaktivierung einhergeht. Diese wurde in den Strukturen erwartet, welche mit der Pathophysiologie des Waschzwangs in Verbindung ste- hen (Amygdala, Insula sowie Strukturen des CSTC-Regelkreises). Darüber hinaus wurde ge- testet, ob das Ende des Rituals mit einer Aktivierung des Belohnungssystems einhergeht. In einer zweiten Analyse wurde untersucht, inwiefern sich die neuronale Aktivierung während der Zwangshandlung nach einer erfolgreichen Psychotherapie verändert hat. Theoretischer Hintergrund 34 2.10 Hypothesen Fragestellung 1: Welche Effekte hat die imaginäre Ritualausführung, induziert durch das Betrachten individu- eller Waschritualvideos, auf subjektiver (Valenz und Erregung) und neuronaler Ebene? Wie unterscheiden sich hierbei Waschzwangpatienten von gesunden Kontrollen? Hypothese 1 Subjektive Ebene: In Bezug auf die empfundene Valenz und Erregung wird eine Reduktion innerhalb der Erregungsratings sowie eine Erhöhung der Valenz über die einzelnen Phasen des Zwangsgeschehens (Symptomprovokation, Beginn, Mitte und Ende des Rituals) hinweg erwartet. Darüber hinaus wird erwartet, dass sich die empfundene Valenz und Erregung wäh- rend der Phasen Symptomprovokation, Beginn und Mitte signifikant von der Valenz und Er- regung während des Betrachtens eines neutralen Kontrollvideos unterscheidet. Hingegen wird erwartet, dass sich das Ende des Rituals nicht signifikant in Valenz und Erregung vom Be- trachten eines neutralen Kontrollvideos unterscheidet. Hirnphysiologische Ebene: In Bezug auf die hirnphysiologische Aktivierung wird eine Re- duktion der Aktivierung im Sinne einer Normalisierung vormals überaktivierter Strukturen über die einzelnen Phasen des Zwangsgeschehens (Symptomprovokation, Beginn, Mitte und Ende des Rituals) hinweg erwartet.  Dabei wird zunächst angenommen, dass die Symptomprovokation mit einer Aktivie- rung der Amygdala und Insula aber auch der Basalganglien (Nucleus Caudatus, Glo- bus Pallidum, Putamen), dem Thalamus sowie dem Orbitofrontalen Cortex und Ante- rior Cingulären Cortex einhergeht. Diese Aktivierung wird bei Waschzwangpatienten, nicht aber bei gesunden Kontrollen erwartet.  Die Reduktion der Aktivierung wird in denselben Strukturen (Amygdala, Insula, Ba- salganglien, Thalamus, OFC, ACC) erwartet. Dies sollte sich in einer höheren Akti- vierung während der Symptomprovokation und des Beginns des Rituals im Vergleich zum Ende des Rituals zeigen. Es wird angenommen, dass eine Reduktion der neurona- len Aktivierung ausschließlich bei Zwangspatienten, nicht aber bei gesunden Kontrol- len vorliegt, so dass sich diese beiden Gruppen signifikant in den beschriebenen Ver- gleichen voneinander unterscheiden. Da eine Einnahme psychopharmakologischer Medikation die neuronale Aktivierung reduziert, sollte dieser Gruppenunterschied Theoretischer Hintergrund 35 größer sein, wenn nur unmedizierte Zwangspatienten mit einer gesunden Kontroll- gruppe verglichen werden, als wenn auch medizierte Zwangspatienten in die Stich- probe eingeschlossen werden. Hypothese 2 Es wird erwartet, dass die beschriebene Reduktion nur durch die imaginäre Ritualausführung, nicht aber durch eine gleich lange andauernde Wartezeit erzielt werden kann. Dies gilt für Zwangspatienten, nicht aber für gesunde Kontrollen, so dass für diese kein Unterschied zwi- schen imaginärem Ausführen eines Händewaschens und einer entsprechend langen Wartezeit bestehen sollte. Subjektive Ebene: Deshalb wird in Bezug auf die empfundene Valenz und Erregung ein Interaktionseffekt im Sinne eines signifikanten Unterschiedes zwischen imaginärer Ritualausführung und Wartezeit innerhalb der Patientengruppe, nicht aber innerhalb der Kontrollgruppe erwartet. Hirnphysiologische Ebene: Auf neuronaler Ebene wird erwartet, dass bei Zwangspati- enten eine signifikant geringere Aktivierung während der Endphase des Rituals im Vergleich zu einer äquivalent langen Wartezeit vorliegt. Auch hier wird erwartet, dass dieser Unterschied bei Zwangspatienten, nicht aber bei gesunden Kontrollen zu finden ist. Hypothese 3 Darüber hinaus soll in Bezug auf die vorgestellte Doppelverstärkerhypothese getestet werden, ob das Ende des Rituals mit einer vermehrten Aktivierung des NAcc einhergeht,  Es wird erwartet, dass bei Zwangspatienten das Ende des Rituals mit einer höheren Aktivierung des NAccs im Vergleich zu der Phase des Beginns (sowie der Symptom- provokation) einhergeht. Diese Aktivierung des NAccs wird ausschließlich bei Zwangspatienten, nicht aber bei gesunden Kontrollen erwartet, so dass sich die beiden Gruppen signifikant voneinander unterscheiden sollten. Fragestellung 2: Wie verändern sich die beschriebenen neuronalen Korrelate durch eine Symptomreduktion nach einer kognitiven Verhaltenstherapie? Welche Veränderungen ergeben sich auf subjekti- ver Ebene? Theoretischer Hintergrund 36 Hypothese 1 Subjektive Ebene: Es wird erwartet, dass sich in Bezug auf Valenz und Erregung die beiden Messzeitpunkte (1) vor und (2) nach der Therapie voneinander unterscheiden. Während der Phasen der Symptomprovokation, des Beginns und der Mitte des Rituals sollte nach erfolgrei- cher Therapie eine signifikant niedrigere Erregung und höhere Valenz vorliegen als vor der Therapie. Hirnphysiologische Ebene: Es wird erwartet, dass die Therapie in einer Normalisierung der Aktivierung in vormals überaktivierten neuronalen Strukturen (Amygdala, Insula, CSTC- Netzwerk) resultiert. Somit wird während der Phasen Symptomprovokation sowie Beginn und Mitte des Rituals eine verminderte Aktivierung in diesen Strukturen nach der Therapie im Vergleich zu vor der Therapie erwartet. Darüber hinaus wird angenommen, dass der beschrie- bene Abfall in der neuronalen Aktivierung über die zwangsrelevanten Phasen hinweg nach erfolgreicher Verhaltenstherapie nicht mehr vorliegt, so dass sich die Verläufe vor und nach der Therapie signifikant voneinander unterscheiden. Im Einzelnen wird deshalb eine signifi- kant höhere neuronale Aktivierung vor der Therapie erwartet, wenn die Phase der Symptom- provokation mit der Endphase bzw. der Beginn des Rituals mit der Endphase verglichen wird. Diese höhere Aktivierung wird sowohl in der Amygdala und Insula als auch in den Strukturen des CSTC-Netzwerkes erwartet. Hypothese 2 Als explorative Fragestellung soll darüber hinaus untersucht werden, in welchen Strukturen die neuronale Aktivierung vor der Therapie einen Therapieerfolg im Sinne einer Symptomre- duktion vorhersagen kann. Methode 37 3 Methode 3.1 Stichprobe Die Rekrutierung der Zwangspatienten (Patientengruppe, PG) erfolgte mittels ver- schiedener Beiträge in Zeitschriften, Zeitungen und im Radio. Zusätzlich wurden Briefe mit Informationen über die Studie an niedergelassene Ärzte versendet. Abschließend wurde eine Rundmail an Studenten und Mitarbeiter der Universität geschickt. Die Probanden für eine gesunde Kontrollgruppe wurden ebenfalls über eine Rundmail sowie über Aushänge und Zei- tungsanzeigen rekrutiert. Insgesamt nahmen in der Patientengruppe 20 Patienten (12 weiblich) mit der Primär- diagnose Zwangsstörung nach DSM-IV (APA, 1994 American Psychiatric Association, 1994) und 20 gesunde, entsprechend Alter, Geschlecht und Händigkeit zugeordnete, Kontrollpro- banden an der Untersuchung teil. Das Alter der Patientengruppe lag zwischen 18 und 48 Jah- ren (M=30,88; SD=7,54). Insgesamt waren 45 Probanden an der Studie interessiert. Im Rah- men der Probandenauswahl (siehe 2.2) stellte sich für 25 Patienten heraus, dass entweder die Einschlusskriterien nicht erfüllt wurden oder eines der Ausschlusskriterien zutraf. 15 Patienten der untersuchten Patientenstichprobe waren unmediziert, vier wurden mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und ein Patient mit einem Selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) behandelt. Drei Patienten litten zusätzlich zu der Primärdiagnose Zwangsstörung an einer weiteren komorbiden Achse I Stö- rung nach DSM-IV (Soziale Phobie (N=1), Spezifische Phobie (N=1) und Dysthymia (N=1); ein Patient litt unter zwei zusätzlichen komorbiden Achse I Störungen (Soziale Phobie und Depression). 12 der 20 Patienten (8 weiblich) nahmen im Anschluss an die erste Untersuchung (im Folgenden als T1 bezeichnet) im Rahmen der Studie eine kognitive Verhaltenstherapie (31 Sitzungen) in Anspruch. Im Anschluss an diese Therapie nahmen diese Probanden erneut an einer funktionellen Kernspinuntersuchung teil (im Folgenden als T2 bezeichnet). Zwei dieser Probanden waren mediziert. Sie wurden gebeten, die Medikation stabil zu halten, bis alle Un- tersuchungen abgeschlossen waren. Eine Auflistung der die Probandenzahlen zu den einzel- nen Projektzeitpunkten ist in Tabelle 1 aufgeführt. Das Alter der Kontrollgruppe lag zwischen 18 und 48 Jahren (M = 30,94; SD = 7,78). 12 der Kontrollprobanden nahmen nach einer 4-monatigen Wartezeit erneut an der Untersu- chung teil (T2). https://de.wikipedia.org/wiki/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Methode 38 Tabelle 1: Übersicht über die Anzahl der Probanden in der Patientengruppe und Kontroll- gruppe zu den jeweiligen Projektphasen 3.2 Probandenauswahl Die Probandenauswahl der Patientengruppe erfolgte in einem mehrstufigen Verfahren. Zunächst wurde mit interessierten Probanden ein Telefoninterview durchgeführt. Hier wurden erste Informationen über die Studie vermittelt und es erfolgte eine erste Erfragung der aktuel- len Symptomatik. Da nur Patienten mit Waschzwängen (Zwangsstörung als primäre Diagnose mit einem Waschzwang als dominantem Zwang) in die Stichprobe mit aufgenommen werden sollten, wurden die wichtigsten Kriterien diesbezüglich (Durchführen regelmäßiger Waschri- tuale Dauer, Häufigkeit, Angst und/oder Ekel vor bestimmten Objekten, von denen eine Verunreinigung oder Infektion ausgehen könnte etc.) abgefragt. Darüber hinaus erfolgte eine Abklärung der wichtigsten potentiell vorliegenden Ausschlusskriterien zur Teilnahme an der Studie, zum einen in Bezug auf die magnetresonanztomographische Messung und zum ande- ren in Bezug auf die Symptomatik (z.B. Einnahme von Medikation mit Ausnahme von SSRIs und SNRIs und bestimmte komorbide Diagnosen). Telefonscreening: N = 49 Teilnahme Voruntersu- chung: N = 32 Teilnahme T1: N = 20 Teilnahme Therapie: N = 12 Teilnahme T2: N = 12 Patientengruppe Telefonscreening: N = 45 Teilnahme Voruntersu- chung: N = 30 Teilnahme T1: N = 22 Teilnahme T2: N = 12 Gesunde Kontrollen Studienteilnehmer Methode 39 Zur weiteren Abklärung der Ein -und Ausschlusskriterien wurde in einer weiteren Sit- zung das Strukturierte Klinische Interview für DSM-IV (SKID-I Wittchen, Wunderlich, Gruschwitz, Zaudig M., 1997; SKID-II Fydrich, Renneberg, Schmitz, Wittchen, 1997) durch- geführt. Hier wurde die Diagnose der Zwangsstörung gestellt und sichergestellt, dass keine komorbiden psychischen Erkrankungen vorliegen, welche als Ausschlusskriterium für die Teilnahme an der Studie definiert wurden (siehe Tabelle 2). Eigenschaften und Schwere der Zwangssymptome wurden darüber hinaus mit der Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS, Goodman et al., 1989a) und Symptom Checklist (Goodman et al., 1989b) sowie dem Obsessive-Compulsive Inventory-Revised (OCI-R; engl.: Foa, Kozak, Salkovskis, Coles, Amir, 1998, deutsch: Gönner, Leonhart, Ecker, 2007) erfasst. Nur Patienten mit einer klinisch relevanten Symptomschwere im Y-BOCS (Wert ≥ 16) und der “Waschen”-Subskala im OCI- R (Wert ≥ 3) sowie Symptomen der Kategorie „Reinigungs-Wasch-Zwänge“ als Hauptsymp- tom in der Y-BOCS Checkliste wurden in die Studie aufgenommen. Zur genauen Beschrei- bung der einzelnen Untersuchungstermine und der verwendeten Messinstrumente siehe 2.5 bzw. 2.4. Eine ausführliche Auflistung aller Ein -und Ausschlusskriterien ist in Tabelle 2 zu finden. Methode 40 Tabelle 2. Einschluss- und Ausschlusskriterien. Patientengruppe Einschlusskriterien Alter: 18-69 Jahre Zwangsstörung als primäre DSM-IV Diagnose; Waschzwang als dominanter Zwang Gesamtwert in der Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale ≥ 16 Gesamtwert bei der “Waschen”-Subskala im OCI-R ≥ 3 Dauer der Erkrankung ≥ 1 Jahr Symptome der Kategorie „Reinigungs-Wasch-Zwänge“ als Hauptsymptom in der Y-BOCS Checkliste Ausschlusskriterien Neurologische Erkrankungen Achse I (DSM-IV): Vorliegen einer Diagnose Manie oder Schizophrenie (aktuell und in der Vergangenheit), aktuelle schwere depressive Episode oder posttraumatische Be- lastungsstörung, Alkohol- oder Substanzabhängigkeit in den letzten 6 Monaten Achse II (DSM-IV): Vorliegen einer schizoiden-, paranoiden-, antisozialen- oder Border- linepersönlichkeitsstörung Suizidalität Instabile Medikamenteneinnahme im vergangenen Monat (SSRI, SNRI) Jegliche Einnahme psychopharmakologischer Medikation mit Ausnahme von SSRIs und SNRIs Kontrollgruppe Ausschlusskriterien Neurologische Erkrankungen Jegliche DSM-IV Diagnose im Erwachsenenalter (Achse I und II) Jegliche Einnahme psychopharmakologische Medikation Überschreitung eines Cut-Offs in den Unterskalen des OCI-R Berufsbedingtes regelmäßiges und ritualisiertes Händewaschen Zur Auswahl der Kontrollprobanden wurde für jeden Teilnehmer der Patientengruppe eine Kontrollperson (Stichprobenpartner) nach den Variablen Alter, Geschlecht und Händig- keit ausgewählt. Beim Alter wurde ein Altersrange von +/- zwei Jahren um das Alter der je- weiligen Person der Patientengruppe verwendet. Ausschlusskriterien der Kontrollgruppe sind ebenfalls in Tabelle 2 zu finden. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den ethischen Richtlinien der Abfassung von Helsinki (World Medical Association, 2000) durchgeführt. Es lag ein positives Ethikvo- tum der lokalen Ethikkommission vor. Die Teilnahme an der Studie wurde mit zehn Euro pro Stunde vergütet. Methode 41 3.3 Stimuli und Versuchsdesign Während der fMRT-Messung wurden den Probanden Ausschnitte ihres individuellen Waschrituals präsentiert. Diese beinhalteten eine Symptomprovokationsphase sowie die Prä- sentation des Anfangs, der Mitte und des Ende des Waschrituals. Probanden der Patienten- und Kontrollgruppe durchliefen das gleiche Versuchsdesign, wobei Probanden der Kontroll- gruppe den Symptomprovokationsgegenstand ihres jeweiligen Stichprobenpartners erhielten. Die Erstellung dieser Stimuli sowie das genaue Versuchsdesign werden im Folgenden vorge- stellt. 3.3.1 Stimuli-Erstellung Auswahl des Symptomprovokationsgegenstandes: Zur Erstellung des Symptomprovo- kationsvideos wurde mittels eines Selektionsbogens ein Gegenstand ausgewählt, der bei dem Patienten einen starken Drang zur Ritualausführung auslöste. In dem Selektionsbogen (Be- wertungsbogen Symptomprovokation, siehe Anhang IV) waren 10 Gegenstände abgebildet (siehe Abbildung 2), welche die Probanden bezüglich der Auslösung eines Drangs zum Hän- dewaschen bewerten sollten. Die Bewertung erfolgte auf einer 5-stufigen Antwortskala (0=„gar nicht“ bis 4=„sehr stark“, wobei ein starker Drang zur Ritua