Einfluss des Plasma Volume Status als Vorlastparameter auf den rechtsventrikulären Strain und die Auswirkung auf dessen prognostische Aussagekraft Inauguraldissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin des Fachbereichs Medizin der Justus-Liebig-Universität Gießen vorgelegt von Koog, Lea aus Hanau Gießen 2024 Einfluss des Plasma Volume Status als Vorlastparameter auf den rechtsventrikulären Strain und die Auswirkung auf dessen prognostische Aussagekraft Inauguraldissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin des Fachbereichs Medizin der Justus-Liebig-Universität Gießen vorgelegt von Koog, Lea aus Hanau Gießen 2024 Aus dem Fachbereich Medizin der Justus-Liebig-Universität Gießen Campus Kerckhoff 1. Gutachter: PD Dr. Andreas Rolf 2. Gutachter: Prof. Dr. Khodr Tello Tag der Disputation: 25.02.2025 Inhaltsverzeichnis Artikel I. Einleitung ___________________________________________________ 1 Abschnitt I.01 Hintergrund ____________________________________________ 1 (a) Rechtsventrikuläre Anatomie ____________________________________ 1 (b) Einfluss der Vor- und Nachlast auf die rechtsventrikuläre Funktion ______ 2 (i) Vorlast ______________________________________________________ 2 (ii) Nachlast ___________________________________________________ 3 (c) Plasmavolumenstatus __________________________________________ 4 (d) Berechneter Plasma Volume Status (PVS) __________________________ 5 Abschnitt I.02 Diagnostik der rechtsventrikulären Funktion ___________________ 6 (a) Strain-Analyse ________________________________________________ 6 (i) Feature-Tracking ______________________________________________ 8 (ii) Rechtsventrikulärer Strain _____________________________________ 9 (iii) Vor- und Nachlastabhängigkeit der Strain-Analyse ________________ 11 Artikel II. Fragestellung und Zielsetzung ________________________________ 12 Artikel III. Material und Methoden ______________________________________ 13 Abschnitt III.01 Patientenkollektiv und Ethikvotum ________________________ 13 Abschnitt III.02 Follow-Up und Endpunkte der Studie ______________________ 13 Abschnitt III.03 Kardiale MRT ________________________________________ 14 (a) Kontrastmittel _______________________________________________ 15 (b) Cine-SSFP Bildgebung ________________________________________ 15 Abschnitt III.04 Auswertung der MRT ___________________________________ 16 (a) Volumetrie __________________________________________________ 16 (b) Strain-Analyse _______________________________________________ 18 Abschnitt III.05 Formel für den PVS ____________________________________ 18 Abschnitt III.06 Labor _______________________________________________ 19 (a) NT-pro-BNP ________________________________________________ 19 Abschnitt III.07 Statistische Auswertung _________________________________ 20 Artikel IV. Ergebnisse ________________________________________________ 22 Abschnitt IV.01 Beschreibung der Kohorte _______________________________ 22 Abschnitt IV.02 Basischarakteristika der Studienteilnehmer:innen bei Studieneinschluss____________________________________________________ 23 Abschnitt IV.03 Validierung des PVS als Vorlastparameter ___________________ 28 Abschnitt IV.04 Einfluss des PVS auf den rechtsventrikulären Strain ___________ 30 Abschnitt IV.05 Primärer Endpunkt: MACE ______________________________ 33 Abschnitt IV.06 Sekundärer Endpunkt: Gesamtmortalität ____________________ 34 Artikel V. Diskussion ________________________________________________ 35 Abschnitt V.01 Zusammenfassung der Hauptergebnisse _____________________ 35 Abschnitt V.02 Diskussion der Ergebnisse _______________________________ 35 (a) Erste Hypothese: Validierung des PVS als Vorlastparameter ___________ 35 (b) Zweite Hypothese: Prognostische Relevanz des RV-GCS und RV-GLS __ 37 (c) Dritte Hypothese: Unabhängigkeit des RV-GCS und RV-GLS vom PVS und damit der Vorlast _______________________________________________ 38 Abschnitt V.03 Diskussion der Methodik ________________________________ 40 (a) Stärken ____________________________________________________ 40 (b) Limitationen ________________________________________________ 41 Artikel VI. Ausblick _________________________________________________ 42 Artikel VII. Zusammenfassung __________________________________________ 43 Artikel VIII. Summary _______________________________________________ 44 Artikel IX. Abkürzungsverzeichnis ______________________________________ 45 Artikel X. Literaturverzeichnis _________________________________________ 47 Artikel XI. Abbildungsverzeichnis ______________________________________ 61 Artikel XII. Tabellenverzeichnis _________________________________________ 63 Artikel XIII. Anhang_________________________________________________ 64 Abschnitt XIII.01 Einwilligungserklärung ________________________________ 64 Abschnitt XIII.02 Fragebogen Follow-Up BioCVI _________________________ 68 (a) Telefonisch _________________________________________________ 68 (b) Postalisch __________________________________________________ 71 Artikel XIV. Publikationsverzeichnis ____________________________________ 77 Artikel XV. Ehrenwörtliche Erklärung ____________________________________ 78 Artikel XVI. Danksagung _____________________________________________ 79 Einleitung 1 Artikel I. Einleitung Abschnitt I.01 Hintergrund In den letzten Jahren hat die rechtsventrikuläre Funktion und deren Diagnostik in Klinik und Forschung zunehmend an Bedeutung gewonnen (1). Rechtsherzinsuffizienz beschreibt ein klinisches Syndrom, bei dem der rechte Ventrikel (RV) nicht in der Lage ist, eine ausreichende Lungenperfusion bei normalem zentralvenösem Druck (ZVD) zu gewährleisten (2–5). Der prognostische Wert der rechtsventrikulären Dysfunktion unabhängig vom linken Ventrikel (LV) wurde festgestellt (1). Die Entwicklung einer rechtsventrikulären Dysfunktion ist mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden (1,4,6–8). Die kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) ist das Standard- Messverfahren zur Beurteilung des rechten Ventrikels (9). Gemessen werden kann die rechtsventrikuläre Funktion über die Ejektionsfraktion (EF) oder präziser über die Strain-Analyse (10). Der Strain beschreibt die Verkürzung oder Verdickung des Myokards in drei verschiedenen Ebenen, wobei die longitudinale Verkürzung maßgeblich für die rechtsventrikuläre Funktion ist (11). Der globale longitudinale Strain (GLS) ist ein Prognosemarker (12), aber die rechtsventrikuläre Funktion und damit der rechtsventrikuläre GLS sind vorlastabhängig (10). (a) Rechtsventrikuläre Anatomie Der rechte Ventrikel unterscheidet sich in Anatomie und Funktionsweise vom linken Ventrikel. Er ist ihm halbmondförmig angelagert und 10-15% größer (13). Er hat eine dünnere, muskelschwache Wand (12)⁠. In der Bildgebung wird der rechte Ventrikel meist in anteriore, laterale und inferiore Wände oder in basale, mittlere und apikale Segmente unterteilt (12,13). Anatomisch kann man seinen Aufbau in drei Komponenten einteilen (12): 1) Einflusstrakt mit Trikuspidalklappe und Papillarmuskeln 2) Trabekularisierter Apex 3) Ausflusstrakt mit Pulmonalklappe Einleitung 2 Der Faseraufbau ist zweischichtig mit subendokardial longitudinaler und subepikardial zirkumferenzieller Ausrichtung (14). Die Kontraktion wird maßgeblich durch die tiefen subendokardialen Fasern verursacht (12,15). Deren Kontraktion führt zur longitudinalen Verkürzung (16). Die subepikardiale Muskelschicht macht ungefähr ein Viertel der Wanddicke aus (14). Ihre Kontraktion ist ausschlaggebend für die zirkumferentielle Deformation (16). Die Kontraktion des rechten Ventrikels verläuft peristaltikartig von Sinus und Apex auf den Konus übergehend (12). Mit dem linken Ventrikel ist er über das interventrikuläre Septum und gemeinsame zirkumferentielle epikardiale Faserzüge sowie das Perikard verbunden, was die Grundlage für die gemeinsame diastolische und systolische Funktion bildet (13). (b) Einfluss der Vor- und Nachlast auf die rechtsventrikuläre Funktion (i) Vorlast Die myokardiale Kontraktilität des rechten Ventrikels ist abhängig von der Vorlast (12,17,18). Die Vorlast wird durch den enddiastolischen ventrikulären Füllungsdruck definiert (19). Die rechtsventrikuläre Vorlast wird maßgeblich vom venösen Rückstrom bestimmt (19). Vasokonstriktion und ein erhöhtes Plasmavolumen steigern die Vorlast (19). Die Vorlasterhöhung geht mit einem höheren enddiastolischen ventrikulären Volumen (EDV) einher. Mit steigendem EDV nehmen der enddiastolische Druck und damit die Vordehnung zu (20). Die Spannungsentwicklung des Myokards hängt wesentlich von dessen Vordehnung ab (20). In einem definierten Bereich wirkt sich die Vordehnung positiv auf die myokardiale Kraftentwicklung aus (20). Der Grund dafür liegt in einer veränderten Aktin-Myosin-Überlappung und dehnungsabhängigen Empfindlichkeitsänderung der Myofilamente für Calcium (20). Bei erhöhtem EDV kann der Ventrikel in der nachfolgenden Systole eine höhere Spannung aufbauen. Daraus resultiert ein höheres Schlagvolumen bei gleichem pulmonalem Widerstand (19,20). Dieser kardiale Regulationsmechanismus zur Kompensation der Druck- und Volumenschwankungen wird Frank-Starling-Mechanismus genannt. Er dient der Anpassung von Herzzeitvolumen und venösem Rückstrom (20). Wenn der Punkt der optimalen Vordehnung überschritten und eine Volumenüberladung erreicht ist, nimmt die Kontraktilität wieder ab (Abbildung 1) (19). Der rechte Ventrikel hat eine hohe Compliance bei geringer kontraktiler Reserve (21). Seine Kontraktilität bleibt unter Volumenbelastung lange erhalten (12). Einleitung 3 Abbildung 1: Frank-Starling-Mechanismus: Abhängigkeit des Schlagvolumens von der Vorlast, angelehnt an (22) McGee et al. Utility of Functional Hemodynamics and Echocardiography to Aid Diagnosis and Management of Shock. Shock. 2015 Dec;44(6):535-41 (ii) Nachlast Der rechte Ventrikel arbeitet gegen ein Niederdrucksystem (12). Die rechtsventrikuläre Nachlast ist definiert als die Wandspannung, die der Ventrikel aufbauen muss, um den enddiastolischen pulmonalarteriellen Druck zu überwinden und das Schlagvolumen konstant zu halten (19). Durch die dünne, muskelschwache Wand kann er sich nur bedingt an eine erhöhte Druckbelastung mit steigenden pulmonalarteriellen Drücken anpassen (3,12,18,23). Wenn die Kontraktilität nicht mehr gesteigert werden kann, um die erhöhte Nachlast zu überwinden und das Schlagvolumen konstant zu halten, kommt es zur rechtsventrikulären Dilatation mit steigenden Füllungsdrücken sowie Dyssynchronie bis zur Dekompensation mit Rechtsherzversagen (12). Einleitung 4 (c) Plasmavolumenstatus Den Goldstandard zur Messung des Plasmavolumens stellt die invasive Messung mittels Radioisotopenassay nach dem Prinzip der Indikatorverdünnungsmethode dar (24). Den Patient:innen wird eine bestimmte Menge eines Farbstoffs oder eines radioaktiv markierten Isotops (z.B. Iod (125)-markiertes humanes Serum-Albumin) in bekannter Konzentration intravasal verabreicht. Die Menge des Indikators muss für die Dauer der Messung im Gefäßsystem konstant bleiben, darf nicht verstoffwechselt, ausgeschieden, in Zellen aufgenommen werden oder ins Interstitium übertreten (25). Schließlich wird die Konzentration im Blut bestimmt und darüber das Plasmavolumen berechnet (25). Die direkte Messung des Plasmavolumens korreliert mit dem Schweregrad der Kongestion bei Patient:innen mit chronischer Herzinsuffizienz (26,27). Der klinische Nutzen der direkten Plasmavolumen-Messung zur Steuerung der Behandlung ist allerdings nicht gut belegt (28,29). Sie erfordert besonderes Equipment verbunden mit relativ hohen Kosten sowie hohem logistischem Aufwand und ist nicht in allen Kliniken verfügbar (28,30). Im praktischen Alltag wird der Volumenstatus oft anhand der Klinik beurteilt. Diese ist allerdings erst bei starkem Volumenmangel oder -überschuss zu beobachten (24,31,32). Androne et al. zeigten, dass nichtödematöse Patient:innen mit chronischer Herzinsuffizienz oft eine klinisch nicht erkannte Hypervolämie haben, welche mit erhöhten kardialen Füllungsdrücken und einem schlechteren Outcome einhergeht (26). Laborchemisch kann eine erhöhte Plasmakonzentration natriuretischer Peptide hinweisend auf eine Überwässerung sein (33). Kardiale Barorezeptoren reagieren auf erhöhte Füllungsdrucke mit der Freisetzung von Brain Natriuretic Peptide (BNP) bzw. N-terminalem pro-BNP (NT-pro-BNP) (17). Einleitung 5 (d) Berechneter Plasma Volume Status (PVS) Anhand des PVS kann der Volumenstatus der Patient:innen mit einer einfach aus routinemäßig erhobenen Parametern wie Hämoglobinwert, Hämatokrit und Körpergewicht des Patienten zu berechnenden Formel für den klinischen Alltag ausreichend abgeschätzt werden. Diese Formel gibt es in unterschiedlichen Varianten (34,35). Die Bestimmung des PVS aus einem routinemäßigen Blutbild und dem Körpergewicht ist eine kostengünstige, praktikable und klinisch relevante Alternative zur direkten Messung (28). Ling et al. validierten die Formel für das aktuelle Plasmavolumen (aPV) über den direkten Vergleich mit dem Goldstandard der intravasalen Volumenmessung über Iod(-125)-markiertes humanes Serum-Albumin (24). Das gemessene Plasmavolumen in der Kohorte mit 119 gesunden Proband:innen (Durchschnittsalter 52 ± 15 Jahre, 70% männlich) und 30 stabilen männlichen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (Durchschnittsalter 64 ± 10 Jahre) war im Durchschnitt höher als das berechnete aPV, korrelierte aber positiv mit diesem. Die mediane Differenz zwischen dem berechneten und gemessenen aPV betrug -184 ml (-2 ml/kg Körpergewicht) (24). Insgesamt deutet die Studienlage darauf hin, dass die Formel nach Hakim das Plasmavolumen im Vergleich zum gemessenen Volumen unterschätzt (34). Mehrere Studien bestätigten die prognostische Relevanz des PVS hinsichtlich kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität herzinsuffizienter Patient:innen und in der Gesamtbevölkerung (24,34,36,37). Ling et al. zeigten den prognostischen Wert in der Valsartan in Heart Failure-Kohorte (Val-HeFT) (24). Dabei handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit 5010 Männern und Frauen mit symptomatischer Herzinsuffizienz und einer reduzierten LV- EF (38). Treiber et al. wiesen die prognostische Relevanz des PVS und seine positive Korrelation mit dem MRT-Gewebeparameter T1 nach (39). Einleitung 6 Abschnitt I.02 Diagnostik der rechtsventrikulären Funktion Die Echokardiographie ist das Verfahren der Wahl zur primären Einschätzung der rechtsventrikulären Größe, Funktion und Vorlast (4,40). Die rechtsventrikuläre Funktionsdiagnostik mittels Echokardiographie ist allerdings sehr anspruchsvoll. Dies ist durch die komplexe Anatomie des rechten Ventrikels, die eher einer dreieckigen Form entspricht, seine retrosternale Lage und der zum linken Ventrikel unterschiedlichen Mechanik bedingt (11). Die Ergebnisse sind abhängig von Untersucher:in und verwendetem Gerät. Limitiert ist die Aussagekraft der transthorakalen Echokardiographie (TTE) insbesondere bei Patient:innen nach Herzoperationen, mit pulmonalen Erkrankungen wie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), bei akutem Myokardinfarkt, bei immobilen und stark adipösen Patient:innen (41). Die dreidimensionale Darstellung des rechten Ventrikels mittels kardialer MRT ist der Echokardiographie überlegen (10,11,15). Sie bietet über Volumetrie und Strain-Analyse eine ganzheitliche Funktionsanalyse und gilt als Goldstandard zur Quantifizierung der rechtsventrikulären Funktion (42,43). Die kardiale MRT ist ein wesentlicher Baustein in der Diagnostik von Kardiomyopathien (16). (a) Strain-Analyse Die Strain-Analyse ermöglicht die nichtinvasive Beurteilung der myokardialen Kontraktilität (44). Sie kann mittels kardialer MRT und echokardiographisch durchgeführt werden (16). Errechnet wird der Strain-Wert als dimensionsloser Deformationsparameter aus der Veränderung des Abstands zweier Punkte durch die Bewegung (Kontraktion/Dilatation) des Ventrikels. Über die Formel 𝑆𝑡𝑟𝑎𝑖𝑛 = ൫𝐿ä𝑛𝑔𝑒 (𝑒𝑛𝑑𝑑𝑖𝑎𝑠𝑡. ) – 𝐿ä𝑛𝑔𝑒 (𝑒𝑛𝑑𝑠𝑦𝑠𝑡. )൯ 𝐿ä𝑛𝑔𝑒⁄ (𝑒𝑛𝑑𝑑𝑖𝑎𝑠𝑡. ) wird die Verkürzung oder Verdickung eines myokardialen Segments errechnet und die Längenänderung zum Ausgangswert in Prozent angegeben. Ein negativer Strain-Wert bedeutet eine Faserverkürzung, ein positiver Wert eine -Verdickung (15,45). Die Strain- Rate beschreibt die myokardiale Deformation in Bezug zur Zeit (Einheit 1/Sekunde (s)) (15). Strain-Werte können sowohl für einzelne myokardiale Segmente (regional) als auch für den gesamten Ventrikel (global) als Durchschnittswert aller Segmente berechnet werden (46). Die globalen Strain-Werte gelten mit allen Tracking-Methoden Einleitung 7 gemessen als besser reproduzierbar als regionale Werte (44). Das Myokard ist aus funktionellen Einheiten aufgebaut, die in den verschiedenen Wandschichten in unterschiedlichen Richtungen verlaufen (16). Über die Strain-Analyse können diese Einheiten getrennt voneinander beurteilt werden (16). Zur Beurteilung der Kontraktilität werden der longitudinale (Verkürzung von basal nach apikal), der radiale (radiale Verdickung) und der zirkumferenzielle (Rotation) Strain berechnet (46,47). Durch die Faseranordnung verkürzt sich das Myokard longitudinal und zirkumferenziell und verdickt sich radial (14). Der linksventrikuläre globale radiale Strain (LV-GRS) setzt sich aus dem globalen zirkumferentiellen (GCS) und longitudinalen linksventrikulären Strain (GLS) zusammen (44,46). Abbildung 2: Schema Strain: links kurze Achse, rechts lange Achse, angelehnt an Tee et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 11(2), 221–231 (2013) (47), angepasst von © 2012 by American Heart Association Ansalone G, Giannantoni P, Ricci R, Trambaiolo P, Fedele F, Santini M. Doppler myocardial imaging to evaluate the effectiveness of pacing sites in patients receiving biventricular pacing. J. Am. Coll. Cardiol. 39(3), 489–499 (2002) Einleitung 8 In Studien zeigten sich für beide Ventrikel der GLS und GCS als am besten reproduzierbare Parameter (44). Die globalen radialen Strain-Werte zeigten eine größere Interstudy-Variabilität abhängig von der Messung in der langen oder kurzen Achse, am ehesten bedingt durch die Bewegung in der Ebene in den Kurzachsenschnitten (44). Der GRS beider Ventrikel gilt als schlecht reproduzierbar und daher weniger verlässlich (46). Die Strain-Analyse besitzt über die Bestimmung der EF hinausgehende prognostische Aussagekraft (44,48). Die hohe Sensitivität für subtile Einschränkungen der myokardialen Funktion macht die Strain-Werte insbesondere in frühen Krankheitsstadien mit noch unauffälligen konventionellen Funktionsparametern wie der EF oder der visuellen Wandbewegungsanalyse zu einem vielversprechenden Messwert (15,49,50). Die Messungen sind objektiv, quantifizierbar und weniger untersucherabhängig als die visuelle Wandbewegungsanalyse (15,51). Die (LV-)EF ergibt sich aus den verschiedenen Verkürzungen und Verdickungen, die mittels Strain gemessen werden (52). Sie resultiert aus der Kombination des GLS und des GCS (16,52). Der gleiche EF-Wert kann aus verschiedenen GCS- und GLS-Werten zusammengesetzt werden, wobei der GCS häufig eine frühe Einschränkung der longitudinalen Funktion kompensiert (16). Die EF beider Ventrikel ist von Vorlast und Plasmavolumen abhängig (53,54). (i) Feature-Tracking Das Feature-Tracking (FT) anhand der kardialen MRT ist eine Methode zur Strain-Ana- lyse. Gewebeanteile werden anhand individueller anatomischer Merkmale markiert (44). Anhand der Verfolgung über den Herzzyklus kann die myokardiale Verschiebung während der Systole geschätzt und als Strain-Wert beschrieben werden (44,46). Der Hauptvorteil dieser gegenüber älteren Methoden ist die Möglichkeit der retrospektiven Analyse der zur Volumetrie generierten Cine-steady-state free precession (SSFP)- Sequenzen (44). Im Gegensatz zum Tissue-Tagging und der Strain-encoded (SENC) imaging-Technologie sind keine zusätzlichen Aufnahmen erforderlich (44). Das FT- MRT kann auf Cine-Bilder von verschiedenen MRT-Anbietern und Feldstärken ange- wandt werden (55). Es ist weniger zeitaufwändig und eine benutzerfreundlichere Nach- bearbeitungsmethode, insbesondere für den rechten Ventrikel (56). Es ermöglicht ein Einleitung 9 zuverlässiges Tracking des stark trabekulierten und dünnwandigen rechten Ventrikels und wird nicht durch dessen retrosternale Lage behindert (57). Bourfiss et al. bestätigten die Relevanz des FT-MRT für die Diagnostik rechtsventrikulärer Dysfunktion (57). Kempny et al. zeigten, dass die mittels Feature-Tracking abgeleiteten RV-Strain-Werte klinisch besser mit der Belastungstoleranz korrelieren als konventionelle volumetrische RV-Funktionsparameter (58). Die FT-basierte Strain-Analyse ist ein starker Prädiktor für kardiale Events bei herzinsuffizienten Patient:innen und von höherem prognosti- schem Wert als die LV-EF (48,55,59). Mehrere Studien zeigten die gute Intra- sowie In- terobserver- und Interstudy-Reproduzierbarkeit für die mittels Feature-Tracking ermit- telten globalen longitudinalen und zirkumferentiellen Strain-Werte beider Ventrikel (15,56,57,60). (ii) Rechtsventrikulärer Strain Die Strain-Analyse des rechten Ventrikels ist in der klinischen Praxis noch nicht etabliert. Zur RV-Strain-Analyse werden die anhand des linken Ventrikel erstellten Untersuchungstechniken und -programme verwendet. Bedingt durch die rechtsventrikuläre Anatomie, die dünnen Wände und den großen Krümmungsradius der freien Wand sind die Werte für den RV-GCS und RV-GRS niedriger als ihre linksventrikulären Korrelate (15). Verglichen mit dem linken Ventrikel sind der RV- Strain und die RV-Strain-Rate aufgrund der Anatomie inhomogener verteilt und weisen einen reversen, basal-apikalen Gradienten auf (42,61). Jedes rechtsventrikuläre Segment hat eine andere Kontraktionsrichtung (42,62). Die apikale Vorderwand und die Septumwand kontrahieren zuerst (42,62,63), die rechtsventrikuläre Vorderwand kontrahiert stärker als andere Regionen (42,62). Der rechtsventrikuläre Strain hat klinische Relevanz zur Detektion subtiler rechtsventrikulärer systolischer Funktionsstörungen und ist auch prognostisch relevant (64). Für die Beschreibung der RV-Funktion spielen vor allem der RV-GLS und der RV- GCS eine Rolle (15). Aufgrund der überwiegend longitudinalen Anordnung der Muskelfasern ist die longitudinale Verkürzung, ausgedrückt durch den RV-GLS, ausschlaggebend für die rechtsventrikuläre Kontraktion (65–67). Sie ist wichtiger für die rechtsventrikuläre Kontraktion als die zirkumferentielle Verkürzung (42,61). Der RV-GLS gilt insbesondere in frühen subklinischen Stadien als guter Indikator der Einleitung 10 rechtsventrikulären Dysfunktion und wird klinisch am meisten verwendet (11,43,44,57). Zahlreiche Studien zeigten den rechstsventrikulären longitudinalen Strain als guten Prädiktor für das Outcome von Patient:innen mit pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien, Herzklappenvitien, Fallot-Tetralogie oder einem linksventrikulären Device (42,65,68–70). Guerra et al. beschrieben den GLS beider Ventrikel als nützlichen Parameter zur Detektion subklinischer systolischer Einschränkung bei Patient:innen mit idiopathischen inflammatorischen Myopathien (Polymyositis, Dermatomyositis) mit normalen systolischen und diastolischen Funktionsparametern (71). Die therapeutische und prognostische Relevanz des RV-GCS konnte beispielsweise anhand der Möglichkeit der Differenzierung verschiedener Kardiomyopathien belegt werden (16). Der RV-GCS ist signifikant reduziert bei Patient:innen mit pulmonaler Hypertonie, selbst bei erhaltener RV-EF, was für sein Potenzial in der frühen Diagnostik der RV-Dekompensation spricht (65,72). Die RV-Strain-Analyse, insbesondere der RV-GLS und -GCS, hat eine niedrige Intra- und Interobserver-Variabilität und eine gute Interstudy-Reproduzierbarkeit (9,10,15,58,65,73–75). Die MRT ist der echokardiographischen Strain-Analyse vor allem hinsichtlich des rechten Ventrikels überlegen (42). Der Strain hat einen Mehrwert gegenüber konventionellen RV-Funktionsparametern (10). Insbesondere in frühen Stadien der rechtsventrikulären Dysfunktion hat die Strain-Analyse Vorteile gegenüber traditionellen Messmethoden inklusive der TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion, Parameter zur Beurteilung der rechtsventrikulären systolischen Funktion (76)) (9). Der Strain scheint einen unabhängigen prognostischen Wert zu haben und kann die Mortalität besser vorhersagen als etablierte Parameter wie die EF oder die TAPSE (10,70,77–83). Bei rechtsventrikulärer Dysfunktion mit zum Teil noch erhaltener RV-EF geht die Einschränkung des Strain der EF voraus (15,56). RV-Strain- Parameter sind sensitiver zur Beurteilung der regionalen Myokardfunktion als die RV-EF (56). Einleitung 11 (iii) Vor- und Nachlastabhängigkeit der Strain-Analyse Es gibt unterschiedliche Daten zur Abhängigkeit des Strain von der Vor- und Nachlast (84). Der systolische Strain beschreibt im Wesentlichen die Ejektionsphase und ist damit abhängig von Vor- und Nachlast (84,85). Sutherland et al. beschrieben den echokardiographisch ermittelten Strain beider Ventrikel als vor- und nachlastabhängig (15,86). Grund et al. zeigten die Vorlastabhängigkeit des linksventrikulären, insbesondere longitudinalen MRT-FT-Strain in einer Untersuchung von kardial vorerkrankten Patient:innen und einer gesunden Kontrollgruppe über die akute Vorlasterhöhung mittels Kochsalzinfusion (87). Kwon et al. belegten die Vorlastabhängigkeit des echokardiographisch ermittelten RV-GLS durch akute Vorlaständerung bei Hämodialyse (54). Kim et al. beschrieben den MRT-RV-Strain ebenfalls als vor- und nachlastabhängig (88). Hingegen fanden Gual‑Capllonch et al. keine signifikante Veränderung des RV-GLS vor und nach Hämodialyse im Gegensatz zu rechtsventrikulären Routine-Parametern (TAPSE und RVFAC, Right ventricular fractional area change, Surrogatparameter für die RV-EF (89)) (90). Der RV-Strain wird als nachlastabhängig beschrieben (42,91). Rolf et al. zeigten die starke Nachlastabhängigkeit des rechtsventrikulären Strain (RV-GLS und -GCS) (10). Tello et al. wiesen einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem mittels MRT abgeleiteten RV-Strain und der Nachlast bei Patient:innen mit pulmonaler Hypertonie nach (92). Fragestellung und Zielsetzung 12 Artikel II. Fragestellung und Zielsetzung Die Bestimmung des rechtsventrikulären longitudinalen und zirkumferentiellen Strain mittels MRT bietet eine gute Möglichkeit, rechtsventrikuläre Kontraktionsstörungen frühzeitig und möglicherweise vor Einschränkung der RV-EF zu erkennen (15,49,50). Insbesondere eine Verminderung des RV-GLS ist als unabhängiger Prognoseparameter in verschiedenen rechts- und linksventrikulären Kardiomyopathien identifiziert (16). Allerdings ist vor allem die rechtsventrikuläre Funktion stark vor- und nachlastabhängig (10,17,18), sodass die Einschränkung des RV-GLS auch durch eine Vor- oder Nachlasterhöhung bedingt sein könnte. Eine Volumenüberladung kann valide nichtinvasiv über die Bestimmung des PVS mittels Hakim-Formel festgestellt werden (93). Fraglich ist, ob die prognostische Vorhersagekraft des rechtsventrikulären Strain unabhängig von der Vorlast ist oder dessen prognostische Bedeutung rein durch die Volumenüberladung zu erklären ist. Hierzu wird geprüft, inwiefern der rechtsventrikuläre Strain vom PVS als Vorlastparameter beeinflusst wird. Schließlich soll dieser mögliche Einfluss hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft des RV- Strain beurteilt werden. Die Evaluation der Parameter RV-Strain und PVS soll zur besseren Diagnostik myokardialer Erkrankungen und insbesondere rechtsventrikulärer Funktionseinschränkungen beitragen. Die folgende Forschungsfrage wurde formuliert: Sind der rechtsventrikuläre globale zirkumferentielle und longitudinale Strain unabhängig vom PVS und damit der Vorlast prognostisch relevant? Material und Methoden 13 Artikel III. Material und Methoden Abschnitt III.01 Patientenkollektiv und Ethikvotum Die Daten der vorliegenden Studienpopulation wurden aus dem MRT-Biobank-Register BioCVI entnommen. Es handelt sich um eine prospektive, unizentrische Beobachtungsstudie. In das Register eingeschlossen wurden Patient:innen ab einem Mindestalter von 18 Jahren, die zwischen April 2017 und Oktober 2021 in der Kerckhoff-Klinik (Kerckhoff Herz und Thorax Zentrum, Bad Nauheim, Germany) eine kardiale MRT-Untersuchung erhalten haben. Indikationen für die Untersuchung waren die Beurteilung der myokardialen Funktion, Vitalitätsnachweis, Ischämiediagnostik, Verdacht auf Myokarditis und Differenzierung verschiedener Kardiomyopathien. Kontraindikationen waren inkompatible Metallimplantate, bekannte Unverträglichkeit von Gadolinium und Klaustrophobie. Die Datenbank des Registers enthält neben dem Basisdatensatz pseudonymisierte Antworten der Studienteilnehmer:innen auf einen standardisierten Fragebogen einschließlich aktueller Befunde und Symptomatik, medizinischer und familiärer Vorgeschichte, kardiovaskulärer Risikofaktoren und die aktuelle Medikation. Erfasst wurden auch Laborparameter, die Ergebnisse des Standard- MRT-Protokolls mit Nachbearbeitung und, sofern durchgeführt, der transthorakalen Echokardiographie (TTE) und der Koronarangiographie. Alle Studienteilnehmer:innen gaben ihre schriftliche Einwilligung nach Aufklärung (Einwilligungserklärung im Anhang). Das Register wurde von der Ethikkommission der Justus-Liebig-Universität Gießen genehmigt. Abschnitt III.02 Follow-Up und Endpunkte der Studie Die Studienendpunkte wurden gemäß den Empfehlungen des American College of Cardiology und der American Heart Association für kardiovaskuläre Endpunkte in klinischen Studien festgelegt (94). Der Beginn der Zeitspanne war der Eintritt in die Studie mit unterschriebener Einwilligung, die Follow-Up-Dauer betrug ein Jahr. Der primäre kombinierte Endpunkt major adverse cardiac events (MACE) umfasste schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse. Darunter fallen kardiovaskulärer Tod (CV), Myokardinfarkt (MI), transitorische ischämische Attacke (TIA) oder Schlaganfall, Hospitalisation aufgrund von Herzinsuffizienz und instabiler Material und Methoden 14 Angina pectoris sowie eine durchgeführte perkutane Koronarintervention (PCI), koronararterielle Bypass-Operation (CABG) oder periphere vaskuläre Intervention (PVI). Der sekundäre Endpunkt war die Gesamtsterblichkeit. Die klinischen Endpunkte wurden mit einem standardisierten Fragebogen (FollowUp BioCVI im Anhang) erfasst. Alle schriftlich erfassten Endpunkte wurden in einer Endpunktkonferenz beurteilt. Abschnitt III.03 Kardiale MRT Die Standard-MRT-Untersuchung wurde mit einem 3-Tesla-Ganzkörperscanner (MAGNETOM Skyra Siemens Healthcare GmbH, Erlangen, Deutschland) mit einer phasengesteuerten 18-Kanal-Oberflächenspule nach den Empfehlungen der Society of Cardiovascular Magnetic Resonance (SCMR) durchgeführt (95). Die Untersuchungen erfolgten in Rückenlage mit dem Kopf voran. Das Standardprotokoll umfasste Kurz- und Langachsenschnitte in Cine-Bildgebung, quantitative Gewebecharakterisierung durch T1- und T2-Mapping nativ und nach Kontrastmittelgabe, Late Gadolinium Enhancement (LGE) nach Gabe von Kontrastmittel sowie gegebenenfalls eine Perfusionsbildgebung. Zur Ischämiediagnostik wurde eine Belastungsuntersuchung mit intravenöser Injektion von Regadenson oder Adenosin durchgeführt. Die Untersuchung erfolgte durch erfahrene Medizinisch-technische Röntgenassistentinnen. Abbildung 3: Ablauf MRT-Untersuchung, orientiert an den Empfehlungen der European Association of Cardiovascular Imaging, 2017, (96), (VLA/HLA: vertikale/horizontale lange Achse, SAX: short axis (Kurzachsenschnitt), 2/3/4K: Zwei-/Drei-/Vierkammerblick, CM: contrast media (Kontrastmittel)) Planungs- sequenzen (Localizer multi, VLA, HLA, SAX) Cine 4K 5 into 3 (Schicht reduktion/- positio- nierung) Frequenz Scout Mapping T1/T2 Perfusion (Test, Stress) CINE (SAX, 3K, 2K) TI Scout LGE (SAX, 4K, 2K, 3K) Post-CM T1- Mapping Material und Methoden 15 (a) Kontrastmittel Allen Studienteilnehmer:innen wurde gadoliniumhaltiges Kontrastmittel (Dotarem®, Guerbet, Villepinte, France) gewichtsadaptiert in einer Dosierung von 0,5mmol/ml mittels Perfusor (MedTron AG, Saarbrücken, Deutschland) intravenös als Bolus über eine periphere Venenverweilkanüle injiziert. Für die Perfusionsbestimmung mit Belastungsuntersuchung wurde eine Dosis von 0,1mmol/kg Körpergewicht mit einer Injektionsrate von 4ml/s, ohne Belastungsuntersuchung (Darstellung von Narben) 0,15mmol/kg Körpergewicht mit einer Perfusionsrate von 1ml/s injiziert. (b) Cine-SSFP Bildgebung Die retrograde EKG-gesteuerte Standard-SSFP-CINE-Bildgebung wurde in exspiratorischer Atemhaltelage mit den folgenden Einstellungen durchgeführt: TE 1,38ms, TR 3,15ms, Flipwinkel 50°, Bandbreite 962Hz/px, Sichtfeld (FOV) 380mm, Voxelgröße 1.8mm×1.8mm, Schichtdicke 8mm, Zwischenschichtabstand 2mm, zeitliche Auflösung 30ms. CINE-Sequenzen wurden in drei langachsigen Ansichten (Zwei-, Drei- und Vierkammer-Ansichten) und in 11 bis 15 kurzachsigen Ansichten, die den gesamten Ventrikel von der Basis bis zum Apex abdecken, angefertigt. Im Fall von Arrhythmien oder mangelnder Befolgung der Atemkommandos erfolgte eine antegrade Triggerung zur Kompensation von Bewegungsartefakten. Material und Methoden 16 Abschnitt III.04 Auswertung der MRT Alle Messungen erfolgten unabhängig voneinander durch zwei erfahrene Kardiolog:innen mit Level 3 Zertifizierung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK). Für die quantitativen Analysen wurde eine zertifizierte MRT- Bildauswertungssoftware verwendet (CVI42, Version 5.11, Circle Cardiovascular Imaging Inc., Calgary, Alberta, Kanada). (a) Volumetrie Volumetrische Messungen der Ventrikel wurden an Cine-Sequenzen in der kurzen Achse durchgeführt. In einem midventrikulären Schnittbild wurden die enddiastolische und endsystolische Phase festgelegt. Die endokardialen und epikardialen Konturen des Myokards wurden in beiden Phasen markiert (siehe Abbildung 4; rechter Ventrikel in der kurzen Achse nur Endokard). Die Myokardtrabekel wurden nicht mit eingeschlossen. Abbildung 4: CVI, Beispielkonturen Endo- und Epikard enddiastolisch im Kurzachsenschnitt; gelb: Endokard RV, rot: Endokard LV, grün: Epikard LV Material und Methoden 17 In den Schnitten der langen Achse (long axis, LAX) wurden die RV-Insertionsstellen markiert, um die äußeren anteroseptalen und infraseptalen Grenzen zu definieren. Die endo- und epikardialen Konturen der Ventrikel wurden konturiert und die Klappenebenen definiert. Abbildung 5: CVI, Vierkammerblick lange Achse; gelb: Endokard RV, rot: Endokard LV, grün: Epikard LV LV- und RV-Volumina (Enddiastolisch und endsystolisch: EDV und ESV), die Schlagvolumina und Ejektionsfraktionen beider Ventrikel sowie die linksventrikuläre myokardiale Masse wurden durch die Software CVI42 quantifiziert. Endsystolische und enddiastolische Volumina wurden auf die Körperoberfläche indexiert (ESVi bzw. EDVi). Die Messung der Durchmesser des linken und rechten Ventrikels sowie der Dicke des Interventrikularseptums und der Hinterwand erfolgte enddiastolisch und endsystolisch in der kurzen Achse und im Dreikammer-Blick, Material und Methoden 18 (b) Strain-Analyse Die Strain-Analyse wurde mit dem Feature-Tracking-Modul der Software CVI42 anhand der Cine-SFFP-Sequenzen durchgeführt. Die zur Volumetrie definierten endo- und epikardialen Konturen wurden für die Strain-Analyse übernommen. Die Myokardgrenzen wurden automatisch in allen Phasen markiert und von Untersucher:in sorgfältig überprüft. Der GCS und die globale systolische zirkumferentielle Strain-Rate (sysGCSR) beider Ventrikel wurden im Kurzachsenschnitt ermittelt. Der GLS und die globale systolische longitudinale Strain-Rate (sysGLSR) wurden für den rechten Ventrikel im Vierkammerblick und für den linken Ventrikel in den drei Langachsenschnitten ermittelt. Abschnitt III.05 Formel für den PVS Die Formel nach Hakim basiert auf dem Hämatokrit und dem (trockenen) Körpergewicht (34). Das aPV wird durch folgende Formel geschätzt (24,97): 𝑎𝑃𝑉 = (1 − 𝐻ä𝑚𝑎𝑡𝑜𝑘𝑟𝑖𝑡 (%)) × [𝑎 + (𝑏 𝑥 𝐾ö𝑟𝑝𝑒𝑟𝑔𝑒𝑤𝑖𝑐ℎ𝑡 (𝑘𝑔))] mit den Korrekturfaktoren a =1.530 (männlich, m)/864 (weiblich, w) und b = 41 (m) / 47,9 (w) Das ideale Plasmavolumen (iPV) basiert nur auf dem Körpergewicht (24,98): 𝑖𝑃𝑉 = 𝑐 𝑋 𝐾ö𝑟𝑝𝑒𝑟𝑔𝑒𝑤𝑖𝑐ℎ𝑡(𝑘𝑔) mit den Korrekturfaktoren c = 39 (m) / 40 (w) Das Plasmavolumen wird in Milliliter oder Milliliter pro Kilogramm Körpergewicht angegeben (24). Der relative PVS kann als Abweichung des errechneten aPV vom iPV in Prozent ausgedrückt werden (24): 𝑃𝑉𝑆 = [(𝑎𝑃𝑉 – 𝑖𝑃𝑉) 𝑖𝑃𝑉⁄ ] × 100% Die folgenden Analysen und Berechnungen beziehen sich auf den relativen PVS, angegeben in Prozent. Material und Methoden 19 Abschnitt III.06 Labor Vor Beginn der MRT-Untersuchung erfolgte die Anlage einer peripheren Venenverweilkanüle zur Injektion des Kontrastmittels und die Entnahme von ca. 10ml venösem Blut. Anhand je einer Serum- und EDTA-Monovette wurden klinische Routine-Blutwerte wie Hämatokrit, Kreatinin im Serum, C-reaktives Protein (CRP), NT-pro-BNP, Troponin-T (hochsensitives kardiales Troponin T (hs-cTnT – 0h)) und bei einem Troponin-Wert < 14pg/ml zusätzlich der Copeptin-Wert (mittels Thermo Fisher KRYPTOR compact PLUS, B·R·A·H·M·S GmbH, Thermo Fisher Scientific, Hennigsdorf, Germany) im klinikinternen Labor bestimmt. Bei Aufnahme wurden weitere einzelne Blutproben für die BioCVI-Biobank entnommen. (a) NT-pro-BNP Das NT-pro-BNP im Blut wurde mittels Immunoassay durch den Elecsys® proBNP II Test gemessen, der mithilfe zweier monoklonaler Antikörper im Sandwichprinzip Epitope im N-terminalen Teil (1-76) des pro-BNP (1-108) erkennt. Dafür wurde im klinikinternen Labor der Cobas® 6000 e601immunology-analyzer von Roche Diagnostics verwendet (Roche Diagnostics International AG, Rotkreuz, Switzerland) (99). Die Grenzwerte zur Herzinsuffizienz-Diagnostik wurden durch die International Collaborative of NT-proBNP (ICON) Studiengruppe etabliert (100). Die Grenzwerte für Patient:innen mit akuter Dyspnoe sind in Tabelle 1 dargestellt. Bei chronischer Dyspnoe liegt der Grenzwert bei 125pg/ml (101). Tabelle 1: Grenzwerte zur Diagnostik der Herzinsuffizienz bei Patient:innen mit akuter Dyspnoe (ICON study group (100)) < 50 Jahre 50 – 75 > 75 Jahre Rule-in Cut-Point (pg/ml) 450 900 1800 Rule-out Cut-point (pg/ml) 300 Material und Methoden 20 Abschnitt III.07 Statistische Auswertung Die Variablen wurden auf Normalverteilung geprüft. Kontinuierliche Variablen wurden, sofern nicht anders gekennzeichnet, als arithmetischer Mittelwert ± Standard- abweichung (MW ± SD) auf maximal drei Nachkommastellen gerundet angegeben. Mittelwertsunterschiede verschiedener Gruppen wurden mit dem t-test auf Signifikanz geprüft. Abhängigkeiten kontinuierlicher Variablen sowie die Stärke des Zusammenhangs wurden über die linearere Regression mit standardisiertem β-Koeffizient ermittelt. Kategoriale Variablen wurden als absolute Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt und mittels Pearson Chi2-Test verglichen. Im ersten Schritt erfolgte die Validierung des PVS als Vorlastparameter. Die Korrelation von PVS und NT-pro-BNP wurde über eine lineare Regressionsanalyse untersucht. Der β-Koeffizient zeigt die Effektstärke (< 0,3: schwach; 0,3-0,5: moderat; 0,5-0,7: gut; > 0,7: exzellent). Die Grenzwerte für unsere statistische Analyse wurden in Anlehnung an die Ergebnisse in der Val-HeFT-Kohorte gewählt (24). Der erste Grenzwert für den PVS wurde bei -4% definiert, da in der Untersuchung von Ling et al. im Bereich von > -4% sowie < -25% das höchste Mortalitätsrisiko beobachtet wurde. Im Bereich von -12 bis -13,9% wurde das niedrigste Mortalitätsrisiko beobachtet und der Referenzwert bei -13% definiert. Mittels Zweistichproben-t-Test wurden die NT-pro-BNP-Mittelwerte ober- und unterhalb der PVS-Grenzwerte bei -4% und -13% verglichen. Im zweiten Schritt wurde der Einfluss des PVS auf den RV-Strain geprüft. Die Kohorte wurde bei einem PVS von -4% dichotomiert und die Gruppen hinsichtlich des RV-GCS und RV-GLS mittels t-Test verglichen. Die Kohorte wurde nach dem PVS in Quartile eingeteilt und die Mittelwerte für den RV-GLS und -GCS in den Quartilen mithilfe der einfaktoriellen Varianzanalyse verglichen. Es wurden lineare Regressionsanalysen bezüglich möglicher Abhängigkeiten des RV-GLS und RV-GCS vom PVS-Wert durchgeführt. Zuletzt wurde die prognostische Relevanz der Parameter RV-GCS und -GLS sowie PVS über Cox-Regressionsanalysen untersucht. Der Vergleich des ereignisfreien Überlebens erfolgte mittels Log rank Test. Univariate Cox-Regressionsanalysen mit den unabhängigen Variablen RV-GCS, RV-GLS, PVS, T1-Zeit nativ, LV-EF, LV-EDVi, Myokardinfarkt und dem ereignisfreien Überleben als abhängiger Variable erfolgten unter Angabe der Hazard ratio (HR) und dem 95%-Konfidenzintervall (CI) für den Material und Methoden 21 primären und sekundären Endpunkt. Multiple Coxregressionsanalysen wurden zur Überprüfung der gegenseitigen Abhängigkeiten der Strain-Werte und des PVS durchgeführt. Interaktionseffekte zwischen den Strain-Werten und dem PVS wurden über Interaktionsterme untersucht. Ein p-Wert < 0,05 wurde bei allen Tests als statistisch signifikant angesehen. Die statistischen Analysen wurden mit dem Statistikprogramm Stata 17 (Stata Corp, College Station, Texas, USA) durchgeführt. Abbildung 6: Statistische Auswertung t-Test: Vergleich NT-pro-BNP: PVS > -4% vs. PVS ≤ -4% t-Test: Vergleich NT-pro-BNP: PVS > -13% vs. PVS ≤ -13% Lineare Regressionsanalyse: Abhängigkeit NT- pro-BNP vom PVS Lineare Regressionsanalyse: Abhängigkeit RV-GCS und -GLS vom PVS Varianzanalyse der Mittelwerte für den Strain in den PVS- Quartien t-Test: Vergleich der Strain-Werte: PVS > -4% vs. PVS ≤ -4% Primärer Endpunkt: MACE Univariate Coxregressions- analysen: RV-GCS, RV-GLS, PVS + Multiple Coxregressions- analyse + Interaktionsterm Sekundärer Endpunkt: Gesamtmortalität Univariate Coxregressions- analysen: RV-GCS, RV-GLS, PVS + Multiple Coxregressions- analyse + Interaktionsterm Endpunktanalyse Validierung des PVS als Vorlastparameter Einfluss PVS auf den RV-Strain Ergebnisse 22 Artikel IV. Ergebnisse Abschnitt IV.01 Beschreibung der Kohorte Abbildung 7: Flussdiagramm der Studienkohorte Eingeschlossene Studienteilnehmer:innen aus dem MRT-Biobank-Register BioCVI, RV-GLS + -GCS ermittelt (n = 1.160) NT-pro-BNP gemessen (n = 952), Hämatokrit gemessen (n = 996) Erhebung der Endpunktkriterien für den primären Endpunkt (n = 558) Erhebung der Endpunktkriterien für den sekundären Endpunkt (n = 566) NT-pro-BNP nicht gemessen (n = 208), Hämatokrit nicht gemessen (n = 164) Ergebnisse 23 Abschnitt IV.02 Basischarakteristika der Studienteilnehmer:innen bei Studieneinschluss Tabelle 2: Körperliche Untersuchung und soziodemographische Angaben Körperliche Untersuchung und soziodemographische Angaben MW ± SD oder N (%) Geschlecht männlich (m) 744 (64,3) Alter, Jahre 59 ± 16 Gewicht, kg 84 ± 18 BMI, kg/m2 27,4 ± 5,2 Herzfrequenz in Ruhe, beats per minute (bpm, Schläge pro Minute) 69 ± 13 Systolischer Blutdruck nach 5 min Ruhe, mmHg 126 ± 18 Tabelle 3: Laborparameter Laborparameter MW ± SD Hämatokrit, % 42,5 ± 4,9 (hoch-sensitives) kardiales Troponin T (hs-cTnT) - 0h, pg/mL 68,6 ± 334,5 NT-pro-BNP, pg/mL 1354,7 ± 3630,7 Kreatinin, mg/dL 0,97 ± 0,7 CRP, mg/dL 0,9 ± 2,5 Ergebnisse 24 Tabelle 4: Kardiovaskuläre Anamnese Kardiovaskuläre Risikofaktoren N (%) Arterielle Hypertonie 714 (61,6) Diabetes mellitus 212 (18,3) Dyslipidämie 511 (44,1) Familiäre Disposition für Herzerkrankungen 442 (38,1) Nikotinabusus 230 (19,8) Nikotinabusus beendet 380 (32,8) Vorhofflimmern/-flattern 211 (18,2) Zustand nach (Z.n.) Myokardinfarkt 220 (19) Z.n. Apoplex/TIA 83 (7,2) pAVK 69 (5,6) Kardiovaskuläre Interventionen in der Anamnese N (%) Koronare Bypass-OP 68 (5,9) Interventionelle koronare Revaskularisation 292 (25,2) Kardiovaskuläre Medikation N (%) ACE-Hemmer 320 (27,6) Angiotensin-Rezeptorantagonist 255 (22) Aldosteronantagonist 159 (13,7) Schleifendiuretikum 248 (21,4) Anderes Diuretikum 26 (2,2) Betablocker 604 (52,1) Calciumantagonist 169 (14,6) Statin 409 (35,3) Ergebnisse 25 Tabelle 5: Aktuelle Diagnosen Diagnose N (%) Normalbefund 281 (24,22) Chronisches Koronarsyndrom 230 (19,83) Klappenvitium 5 (0,43) Ischämische Kardiomyopathie (ICM) 191 (16,47) Dilatative Kardiomyopathie (DCM) 152 (13,10) Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) 24 (2,07) Andere Kardiomyopathie 15 (1,29) Hypertensive Herzerkrankung 37 (3,19) Speichererkrankung 5 (0,43) Pulmonale Hypertonie / Rechtsherzinsuffizienz 8 (0,69) Entzündliche Herzerkrankung 75 (6,47) Akuter Myokardschaden 17 (1,47) Freiwillige Proband:innen 22 (1,9) Sonstige 98 (8,45) Ergebnisse 26 Tabelle 6: Aktuelle Symptomatik Aktuelle Symptomatik N (%) Dyspnoe, NYHA-Klasse (Klassifikation der New York Heart Association für die Herzinsuffizienz) I 80 (6,9) II 253 (21,81) III 219 (18,88) IV 88 (7,59) 0 520 (44,83) Brustschmerz: CCS (Klassifikation der Canadian Cardiovascular Society für die stabile Angina pectoris) I 38 (3,28) II 86 (7,41) III 83 (7,16) IV 239 (20,6) 0 714 (61,55) Tabelle 7: MRT-Parameter MRT-Parameter MW ± SD Volumetrie RV-EDV, ml 154,36 ± 52,21 RV-ESV, ml 78,11 ± 39,1 RV-EDVI, ml/m2 76,67 ± 22,99 RV-ESVI, ml/m2 38,73 ± 17,98 RV-EF, % 50,89 ± 11,16 LV-EDV, ml 180,09 ± 72,98 LV-ESV, ml 93,65 ± 67,87 LV-EDVI, ml/m2 89,16 ± 31,84 LV-ESVI, ml/m2 46,11 ± 31,32 LV-EF, % 52,19 ± 15,25 LV-Masse, g 120,74 ± 46,86 Ergebnisse 27 Tabelle 8: Strain-Werte Strain-Analyse MW ± SD RV-GRS, % 22,92 ± 10,45 RV-GCS, % -13,78 ± 4,73 RV-GLS, % -23,22 ± 6,28 RV radiale Strain-Rate systolisch, 1/s 1,25 ± 0,65 RV zirkumferentielle Strain-Rate systolisch, 1/s -0,78 ± 0,41 RV longitudinale Strain-Rate systolisch, 1/s -1,19 ± 1,11 LV-GRS, % 29,87 ± 14,33 LV-GCS, % -16,68 ± 5,68 LV-GLS, % -15,28 ± 5,33 LV radiale Strain-Rate systolisch, 1/s 1,49 ± 0,82 LV zirkumferentielle Strain-Rate systolisch, 1/s -0,83 ± 0,34 LV longitudinale Strain-Rate, systolisch, 1/s -0,80 ± 0,34 Ergebnisse 28 Abschnitt IV.03 Validierung des PVS als Vorlastparameter anhand des NT-pro-BNP Abbildung 8 zeigt die Verteilung des PVS in unserer Kohorte von -40% bis +40%. Abbildung 8: Verteilung PVS in unserer Kohorte -40 → +40%; y-Achse Häufigkeit, x-Achse PVS in % 320 (27,59%) Studienteilnehmer:innen hatten einen PVS > -4%. Der t-Test zeigte, dass die NT-pro-BNP-Werte in der Gruppe mit dem PVS > -4% signifikant höher waren als in der Vergleichsgruppe (p < 0,001). Tabelle 9: Vergleich NT-pro-BNP nach PVS, Grenzwert PVS -4% N (%) MW ± SD PVS > -4% 150 (15,76) 2881,5 ± 508,2pg/ml PVS ≤ -4% 802 (84,24) 1069,2 ± 99,4pg/ml Ergebnisse 29 Für den Referenzwert bei einem PVS von -13% war der NT-pro-BNP-Wert oberhalb des Grenzwerts auch signifikant höher als in der Vergleichsgruppe (p < 0,001), jedoch deutlich niedriger als in der mit dem PVS > -4% (1846,2 ± 226,1 vs. 2881,5 ± 508,2pg/ml). Tabelle 10: Vergleich NT-pro-BNP nach PVS, Referenzwert -13% N (%) MW ± SD PVS > -13% 432 (45,38) 1846,2 ± 226,1pg/mL PVS ≤ -13% 520 (54,62) 946,4 ± 102,3pg/mL Die Regressionsanalyse zeigte eine signifikante positive Korrelation zwischen NT-pro- BNP und PVS (β = 0,23, p < 0,001) und ist in Abbildung 9 graphisch dargestellt. Abbildung 9: NT-pro-BNP (pg/mL) in Abhängigkeit des PVS (%) Ergebnisse 30 Abschnitt IV.04 Einfluss des PVS auf den rechtsventrikulären Strain Der t-Test ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Strain-Werten in den beiden PVS-Gruppen (RV-GCS: p = 0,95, RV-GLS: p = 0,12) (Tabelle 11). Tabelle 11: Vergleich RV-Strain nach PVS MW± SD 95%-CI Unterer Wert Oberer Wert RV-GCS PVS ≤ -4% -13,79 ± 4,7 -14,1 -13,5 PVS > -4% -13,77 ± 4,8 -14,3 13,2 RV-GLS PVS ≤ -4% -23,39 ± 6,2 -23,8 23 PVS > -4% -22,76 ± 6,4 -23,5 22 Ergebnisse 31 Die Regressionsanalyse zeigte keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem RV-GLS und dem PVS (p = 0,49; β = -0,02). Für den RV-GCS ergab die Regressionsanalyse eine zwar mathematisch signifikante, jedoch mit einer Effektstärke von β = -0,101 sehr schwache negative lineare Abhängigkeit vom PVS (Regressionskoeffizient -0,05, p = 0,002). Die Regressions- analyse ist in Abbildung 10 als Regressionsgerade dargestellt. Der PVS von -40 bis +40% auf der x-Achse wurde dem Strain (Längenänderung in %) auf der y-Achse gegenübergestellt. Abbildung 10: PVS (%) in Abhängigkeit des RV-GCS (%), n = 978, Regressionskoeffizient = -0,05, β = -0,101 Ergebnisse 32 Zwischen den Mittelwerten des RV-GLS und -GCS unterteilt in PVS-Quartile bestanden jeweils nur zwischen dem ersten und zweiten Quartil signifikante Unterschiede (Abbildung 11: RV-GLS, p = 0,01; Abbildung 12: RV-GCS, p < 0,05). Abbildung 11: RV-GLS (%, MW ± SD) nach Quartilen des PVS Abbildung 12: RV-GCS (%, MW ± SD) nach Quartilen des PVS Ergebnisse 33 Abschnitt IV.05 Primärer Endpunkt: MACE Von 558 Studienteilnehmer:innen mit vollständigem Follow-Up erreichten 84 den primären Endpunkt MACE. Über die univariate Coxregressionsanalyse konnte ein signifikanter Einfluss des RV-GCS und RV-GLS auf den primären Endpunkt ermittelt werden (Tabelle 12). Die multiple Coxregressionsanalyse mit dem primären Endpunkt als abhängiger Variable zeigte den RV-GCS und RV-GLS als vom PVS unabhängige Prädiktoren. Die Interaktionsterme zeigten keine signifikanten Interaktionseffekte. Der PVS hatte keinen signifikanten Einfluss auf den primären Endpunkt. Tabelle 12: Cox-Regressionsanalysen für den primären Endpunkt MACE Variable HR 95%-CI P Unterer Wert Oberer Wert Univariate Analyse RV-GCS 1,08 1,03 1,30 0,001 RV-GLS 1,07 1,04 1,11 < 0,001 PVS 1,02 0,996 1,046 0,105 Multivariate Analyse RV-GCS und PVS RV-GCS 1,1 1,05 1,15 < 0,001 PVS 1,0 1,0 1,05 0,05 Multivariate Analyse RV-GLS und PVS RV-GLS 1,08 1,04 1,1 < 0,001 PVS 1,0 1,0 1,05 0,12 Interaktionsterme RV-GCS / PVS 1,0 0,996 1,01 0,78 RV-GLS / PVS 1,0 0,997 1,0 0,87 Ergebnisse 34 Abschnitt IV.06 Sekundärer Endpunkt: Gesamtmortalität Von 566 Studienteilnehmer:innen erreichten fünf den sekundären Endpunkt. Anhand der univariaten Coxregressionsanalyse konnte ein signifikanter Einfluss des RV-GLS auf die Gesamtmortalität ermittelt werden (Tabelle 13). Die multiple Coxregression zeigte, dass dieser Zusammenhang abhängig vom PVS war. Es bestand kein signifikanter Interaktionseffekt zwischen den Variablen. Der RV-GCS hatte keinen signifikanten Einfluss auf den sekundären Endpunkt. Der Interaktionsterm zeigte keinen signifikanten Interaktionseffekt. Der PVS zeigte sich in der univariaten Coxregressionsanalyse als signifikanter Einflussfaktor auf den sekundären Endpunkt. Die multiple Coxregressionsanalyse zeigte diesen Einfluss als unabhängig vom RV-GLS und RV-GCS. Tabelle 13: Cox-Regressionsanalysen für den sekundären Endpunkt Variable HR 95%-CI P Unterer Wert Oberer Wert Univariate Analyse RV-GCS 1,12 0,92 1,37 0,25 RV-GLS 1,23 1,06 1,43 0,006 PVS 1,17 1,06 1,29 0,003 Multivariate Analyse RV-GCS und PVS RV-GCS 1,15 0,93 1,43 0,196 PVS 1,15 1,05 1,26 0,04 Multivariate Analyse RV-GLS und PVS RV-GLS 1,17 0,99 1,38 0,07 PVS 1,12 1,02 1,24 0,01 Interaktionsterme RV-GCS / PVS 1,003 0,98 1,02 0,77 RV-GLS / PVS 1,0 0,98 1,36 9,57 Diskussion 35 Artikel V. Diskussion Abschnitt V.01 Zusammenfassung der Hauptergebnisse 1. Der PVS wurde erfolgreich als Vorlastparameter validiert. 2. Der RV-GLS, welcher die größte Relevanz für die Beschreibung der rechtsventrikulären Funktion hat, ist unabhängig vom PVS. Der RV-GCS ist zwar signifikant, jedoch sehr schwach abhängig vom PVS. 3. Der RV-GLS und -GCS sind vom PVS unabhängig prädiktiv für den primären Endpunkt. 4. Der RV-GLS ist prädiktiv für den sekundären Endpunkt, dabei aber abhängig vom PVS. Der RV-GCS ist nicht signifikant prädiktiv hinsichtlich des sekundären Endpunktes. Abschnitt V.02 Diskussion der Ergebnisse (a) Erste Hypothese: Validierung des PVS als Vorlastparameter Der PVS konnte anhand der positiven Korrelation mit dem NT-pro-BNP als Vorlastparameter validiert werden. Die Gruppe mit dem erhöhten PVS hatte signifikant höhere NT-pro-BNP-Werte als die Vergleichsgruppe (PVS > -4% vs. ≤ -4 %). Auch oberhalb des Referenzwertes bei -13% war das NT-pro-BNP signifikant höher als darunter, jedoch einhergehend mit dem in der Val-Heft-Kohorte beobachteten niedrigen Mortalitätsrisiko in diesem Bereich, deutlich niedriger als bei dem PVS-Grenzwert von -4%. Ling et al. hatten die prognostische Relevanz als Vorlastparameter aus einer großen, gut charakterisierten Studienpopulation (Val-HeFT (38)) abgeleitet und an gesunden als auch chronisch herzkranken Proband:innen bestätigt (24). Das nach Hakim berechnete Plasmavolumen korrelierte gut mit dem mittels Radioisotopen-Assay gemessenen Wert (24). Sowohl die Korrelation von PVS und NT-proBNP als auch die Verteilung des PVS in unserer Kohorte sind den Ergebnissen in der Val-HeFT-Kohorte (n = 5002) (24) sehr ähnlich (vgl. Abbildung 8 + 13). Die Verteilung des PVS ähnelt in beiden Studien der Normalverteilung. Dies spricht für die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse beider Studien. Diskussion 36 Abbildung 13: Verteilung des PVS in der Val-HeFT-Kohorte (n = 5.002), aus (24) Ling et al. 2015; y-Achse: Häufigkeit, x-Achse: PVS (%) Der PVS war kein signifikanter Prädiktor für den primären Endpunkt MACE. Mit der Gesamtmortalität nach einem Jahr (sekundärer Endpunkt) korrelierte er jedoch signifikant und war dabei unabhängig von RV-GLS und -GCS. Eine erhöhte Vorlast war eher mit der Gesamtmortalität als mit kardiovaskulären Komplikationen assoziiert. Vorherige Studien beschrieben den PVS als unabhängigen Prädiktor für die Gesamtmortalität, kardial bedingte Mortalität und kardiale Events (7,93). Unser Ergebnis könnte durch unsere verhältnismäßig risikoarme Kohorte bedingt sein. Abbildung 8: Verteilung des PVS in unserer Kohorte -40 → +40% (n = 1.160) (siehe Seite 28); y-Achse: Häufigkeit, x-Achse: PVS (%) Diskussion 37 (b) Zweite Hypothese: Prognostische Relevanz des RV-GCS und RV-GLS Sowohl der RV-GCS als auch der RV-GLS waren signifikant und unabhängig vom PVS positiv mit dem primären Endpunkt MACE assoziiert. Sie können als Prädiktoren für kardiale Komplikationen angenommen werden und sind dabei unabhängig von der Vor- last. Es wurde kein Grenzwert festgelegt, ab welchem der Strain eine schlechte Prog- nose vorhersagt. Weitere Studien könnten dazu beitragen, Grenz- beziehungsweise Normwerte für den RV-Strain zu definieren. Studien, die zuvor die prognostische Aussa- gekraft insbesondere des RV-GLS zeigten, stützen unsere Ergebnisse (7,11,43,44,57,65,68,69,71,77). Liu et al. beschrieben den RV-GLS als unabhängigen Prädiktor für kardiovaskulären Tod und Herztransplantation bei Patient:innen mit nicht- ischämischer dilatativer Kardiomyopathie (102). Auch Tadic et al. bestätigten die Asso- ziation der rechtsventrikulären Dysfunktion mit einer höheren kardiovaskulären und Ge- samtmortalität bei herzinsuffizienten Patient:innen unabhängig von deren EF. Sie zeigten den RV-GLS als unabhängigen Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse (7). In unserer Kohorte waren der RV-GLS und -GCS prognostisch relevanter hinsichtlich kardiovaskulärer Events als hinsichtlich der Gesamtmortalität. Der RV-GLS war signifi- kant mit der Gesamtmortalität (Sekundärer Endpunkt) assoziiert, wurde dabei aber vom PVS beeinflusst. Der RV-GCS hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Gesamtmorta- lität. Auch dieses Ergebnis könnte an einer risikoreicheren Kohorte evaluiert werden. Diskussion 38 (c) Dritte Hypothese: Unabhängigkeit des RV-GCS und RV-GLS vom PVS und damit der Vorlast Die Mittelwerte des RV-GCS und -GLS in den beiden PVS-Gruppen (PVS ≤ -4% / > -4%) unterschieden sich nicht signifikant voneinander. Der RV-GLS ist gut reproduzierbar und aussagekräftig für die RV-Funktion, welche maßgeblich durch die longitudinale Kontraktilität bestimmt wird (51). Die Regressionsanalyse ergab keine signifikante Abhängigkeit zwischen RV-GLS und PVS. Der PVS war kein signifikanter Prädiktor für den RV-GLS. Zwischen den Mittelwerten des RV-GLS in den Quartilen nach PVS bestand nur zwischen dem ersten und zweiten Quartil ein signifikanter Unterschied. Da zuvor die Unabhängigkeit des RV-GLS vom PVS gezeigt werden konnte und nicht zwischen allen Quartilen signifikante Unterschiede bestehen, ist dies nicht auf eine Abhängigkeit vom PVS zurückzuführen. Aufgrund unterschiedlicher Ergebnisse in der Literatur zum Einfluss der Vorlast auf den RV-Strain ist fraglich, ob die rechtsventrikuläre Funktion wirklich unabhängig vom PVS beurteilt werden kann. Gual-Capllonch et al. kamen über die echokardiographische Strain-Analyse vor und nach Hämodialyse ebenfalls zum Schluss der Unabhängigkeit des RV-Strain von der Vorlast im Gegensatz zur TAPSE, welche signifikant durch die Vorlast beeinflusst wurde (90). Einige Studien hingegen, sowohl echokardiographisch als auch mittels MRT, beschreiben den RV-Strain als vorlastabhängig (15,54,84–87). Eine mögliche Erklärung könnte neben der Zusammensetzung der Kohorte die zur Bestimmung von Strain und Vorlast verwendete Methode bieten. Diskussion 39 Zwischen dem PVS und dem RV-GCS bestand eine statistisch signifikante, aber sehr schwache Abhängigkeit (Regressionskoeffizient -0,05, β = -0,101, p = 0,002). Abbildung 14 zeigt die negative Korrelation zwischen dem PVS und dem RV-GCS in Prozentangaben. Abbildung 14: RV-GCS (%) in Abhängigkeit des PVS (%), n = 978, Regressionskoeffizient = -0,05, β = -0,101 Erkennbar ist ein zunehmend negativer RV-GCS mit steigendem PVS. Da der RV-GCS mit der Kontraktion abnimmt, zeigt dieser Zusammenhang eine stärkere Kontraktilität mit erhöhter Vorlast und damit steigender ventrikulärer Füllung. Dies stünde im Einklang mit dem Frank-Starling-Mechanismus, nach dem die myokardiale Kontraktilität durch vorlastbedingte Vordehnung zunimmt (19,87). Aufgrund der niedrigen Effektstärke und der überwiegend nicht signifikanten Unterschiede zwischen den Quartilen nach PVS bedarf es weiterer Untersuchungen, inwiefern der RV-GCS vorlastabhängig ist. Diskussion 40 Abschnitt V.03 Diskussion der Methodik (a) Stärken Für unseren Studienansatz spricht die Einfachheit der Durchführung im klinischen Routinesetting einer großen All-comer-Kohorte mit 1.160 eingeschlossenen Studienteilnehmer:innen. Durch die Größe der Kohorte scheint es gerechtfertigt, Rückschlüsse auf die Vorlastabhängigkeit des RV-Strain im Allgemeinen zu ziehen. Die Kohorte wurde nicht nach bestimmten Vorerkrankungen vorselektiert, was Störvariablen minimiert und die Übertragbarkeit auf die Allgemeinheit erhöht. Außer der indizierten MRT-Untersuchung waren keine Interventionen an den Studienteilnehmer:innen erforderlich. Die MRT ermöglicht eine strahlungsfreie, nichtinvasive Bildgebung und nach heutigem Kenntnisstand ist bei Beachtung der Kontraindikationen von keiner gesundheitsschädlichen Wirkung des Magnetfelds auf den menschlichen Körper auszugehen (103). Initial wurde die Strain-Analyse hauptsächlich echokardiographisch angewandt (15). Mit Bildauswertungssoftware wie der von uns verwendeten CVI42 können über das Feature-Tracking-Modul retrospektiv Strain-Werte aus konventionellen MRT-Cine-Aufnahmen abgeleitet werden, was die Strain-Analyse leichter zugänglich und breiter verfügbar macht (44,104). Die mittels Feature-Tracking ermittelten globalen longitudinalen und zirkumferentiellen Strain- Werte beider Ventrikel weisen eine gute Intra- sowie Interobserver- und Interstudy- Reproduzierbarkeit auf (15,56,57,60). Die Berechnung des PVS ist einfach, schnell und kostengünstig durchzuführen (28). Diskussion 41 (b) Limitationen Die größte Limitation stellen die Heterogenität der Kohorte und das niedrige Risikopro- fil dar. Im Beobachtungszeitraum wurden nur wenige Endpunkte erreicht. Nicht mehr als fünf Studienteilnehmer:innen verstarben (sekundärer Endpunkt). Fraglich ist, ob ein längerer Follow-Up-Zeitraum zu mehr Endpunkten geführt hätte. Es wurden nur Stu- dienteilnehmer:innen an einem Zentrum untersucht. Wir haben selbst keine direkte (invasive) Messung des Plasmavolumens zur Validie- rung der Formel durchgeführt. Wir konnten uns auf die Validierung in der Val-HeFT- Kohorte berufen (24). Die Studienlage deutet darauf hin, dass die Formel nach Hakim das Plasmavolumen im Vergleich zum gemessenen Volumen unterschätzt (34). Trotz- dem kann der PVS als Surrogatparameter für die Vorlast genutzt werden (34). Wie die Mehrheit der Autor:innen haben wir das unkorrigierte aktuelle Körpergewicht anstelle des von Hakim empfohlenen lean body weight (Körpergewicht ohne Fettgewebsmasse) zur Berechnung des PVS verwendet (37). Die Strain-Analyse des rechten Ventrikels ist im klinischen Alltag noch nicht etabliert. Für die rechtsventrikuläre Strain-Analyse wird in der langen Achse nur der Vierkammerblick einbezogen, linksventrikulär zusätzlich der Drei- und Zweikammerblick (11). Es gibt bisher keine Referenzwerte für die Strain-Analyse (7,52). Die Strain-Analyse ist zwar nicht von Untersucher:in, allerdings von der verwendeten Software abhängig (11). Ausblick 42 Artikel VI. Ausblick Die Ergebnisse zeigen, dass der Strain hämodynamische Veränderungen widerspiegelt, die sonst nur invasiv und mit erhöhtem Risiko für die Patient:innen gemessen werden könnten. Daher sollte der Strain, mehr als die RV-EF allein, zur Messung der RV-Funk- tion und insbesondere zur Überwachung von Veränderungen der RV-Funktion im Laufe der Zeit eingesetzt werden (10). Zur Abhängigkeit des RV-Strain von der Vorlast gibt es widersprüchliche Ergebnisse in der Literatur. Um diesbezüglich Klarheit zu schaffen, scheinen weitere Untersuchungen sinnvoll. Dank der Möglichkeit der nichtinvasiven, strahlungsfreien Bildgebung ohne iodhaltiges Kontrastmittel gewinnt die kardiale MRT in den letzten Jahren zunehmend an Bedeu- tung und ist Gegenstand aktueller Forschung auch an anderen Zentren. Die Definition eines Referenzbereiches für den Strain oder ein Grenzwert, ab dem der Strain eine schlechte Prognose vorhersagt, erscheint sinnvoll. Dabei sollte auch die für das Feature- Tracking verwendete Software beachtet werden. Ein auf den rechten Ventrikel fokus- sierter Blick könnte hilfreich sein. Die Validierung des PVS spricht für dessen klinische Relevanz als Vorlastparameter. Die weitere Evaluation könnte dazu beitragen, diesen Parameter in Zukunft klinisch als diagnostisches Mittel im Volumenmanagement als auch als Prognoseparameter einset- zen zu können. Zusammenfassung 43 Artikel VII. Zusammenfassung Die rechtsventrikuläre Funktion ist prognostisch relevant (7). Die kardiale MRT ist der Goldstandard zur Analyse der rechtsventrikulären Funktion (11). Mittels Strain-Analyse kann die myokardiale Kontraktilität nichtinvasiv beurteilt werden (44). Die rechtsventrikuläre Funktion ist stark abhängig von der Vor- und Nachlast (12,18). Der Einfluss der Vorlast, repräsentiert durch den Plasma Volume Status (PVS), auf die magnetresonanztomographisch ermittelten Funktionsparameter rechtsventrikulärer globaler longitudinaler (RV-GLS) und zirkumferentieller Strain (RV-GCS) sollte evaluiert werden. Der PVS wurde nach Hakim über Hämatokrit, Körpergewicht und Geschlecht berechnet (34). Die Analyse wurde mit 1.160 Studienteilnehmer:innen des MRT-Biobank-Register BioCVI des Kerckhoff Herz und Thorax Zentrum in Bad Nauheim durchgeführt. Die Endpunkte wurden gemäß den Empfehlungen des American College of Cardiology und der American Heart Association für kardiovaskuläre Endpunkte in klinischen Studien festgelegt, die Follow-Up-Dauer betrug ein Jahr (94). Es wurden zwei Endpunkte definiert, der primäre Endpunkt MACE, definiert als Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, TIA oder Schlaganfall, Hospitalisation aufgrund von Herzinsuffizienz oder instabiler Angina pectoris, durchgeführte PCI, CABG oder PVI und die Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt. Zunächst erfolgte die Validierung des PVS als Vorlastparameter anhand des Kongestionsmarkers NT-pro-BNP. In weiteren Schritten wurde die prognostische Aussagekraft der Parameter Strain und PVS über Endpunktanalysen analysiert. Die Parameter wurden auf gegenseitige Abhängigkeiten geprüft. Zwischen dem PVS und dem RV-GCS war ein schwacher signifikanter Zusammenhang nachweisbar (p = 0,002; β = - 0,101). Der RV-GLS war unabhängig vom PVS (p = 0,490). Den primären Endpunkt beeinflussten beide Strain-Werte unabhängig vom PVS. Der PVS und der RV- GLS waren mit der Gesamtmortalität assoziiert. Der RV-GLS wurde dabei vom PVS beeinflusst. Die rechtsventrikulären Strain-Werte, vor allem der RV-GLS, sind unabhängig von der Vorlast insbesondere hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse prognostisch relevant. Die kardiale MRT und speziell die rechtsventrikuläre Strain-Analyse sollten stärker in den klinischen Alltag und die Diagnostik rechtsventrikulärer Pathologien einbezogen werden. Summary 44 Artikel VIII. Summary Right ventricular function is prognostically relevant (7). Cardiac MRI is gold standard for analyzing right ventricular function (11). Strain analysis allows noninvasive assessment of myocardial contractility (44). Right ventricular function is highly dependent on preload and afterload (12,18). Right ventricular dysfunction is often associated with volume overload (4). Chronic volume overload, especially combined with pressure loading, increases mortality and morbidity (12,26). Influence of preload represented by plasma volume status (PVS) on functional parameters right ventricular global longitudinal (RV-GLS) and circumferential strain (RV-GCS) should be evaluated. PVS was calculated according to Hakim using hematocrit, body weight and sex (34). Analysis were performed with 1,160 study participants of MRI biobank registry BioCVI of Kerckhoff Heart and Thorax Center in Bad Nauheim. Endpoints were set according to American College of Cardiology and American Heart Association´s recommendations for cardiovascular endpoints in clinical trials (94). Follow-up duration was one year. First, PVS was validated as preload parameter by comparison with congestion marker NT-pro-BNP. In further steps, prognostic significance of strain and PVS was analyzed via endpoint analyses. Parameters were tested for mutual dependencies. Weak significant correlation was detectable between PVS and RV-GCS (p = 0.002; β = - 0.101). RV-GLS was independent from PVS (p = 0.490). Primary endpoint MACE (major adverse cardiac events, defined as a combination of cardiovascular death, myocardial infarction, transient ischemic attack or stroke, hospitalization due to heart failure or unstable angina pectoris, PCI, CABG or PVI) was influenced by both strain values independently of PVS. PVS and RV-GLS were associated with all-cause mortality (secondary endpoint). RV-GLS was influenced by PVS in this regard. Right ventricular strain values, especially RV-GLS, are prognostically relevant independent of plasma volume status, especially with regard to cardiovascular events. Cardiac MRI and especially right ventricular strain analysis should be more widely incorporated into clinical practice and diagnosis of right ventricular pathologies. Abkürzungsverzeichnis 45 Artikel IX. Abkürzungsverzeichnis Bpm Beats per minute, Schläge pro Minute (Herzfrequenz) CABG Coronary Artery Bypass Graft, koronararterielle Bypass-Operation CI Confidence interval, Konfidenzintervall COPD chronic obstructive pulmonary disease, chronisch obstruktive Lungenerkrankung CRP C-reaktives Protein DCM Dilatative Kardiomyopathie EDV Enddiastolisches Volumen EDVI Enddiastolischer Volumen-Index (ml/m2) EF Ejektionsfraktion ESV Endsystolisches Volumen ESVI Endsystolischer Volumen-Index (ml/m2) FOV Field of view, Sichtfeld FT Feature-Tracking GCS Globaler zirkumferentieller Strain GLS Globaler longitudinaler Strain GRS Globaler radialer Strain HCM Hypertrophe Kardiomyopathie HR hazard ratio ICM Ischämische Kardiomyopathie LAX Long axis, Langachsenschnitt (VLA/HLA: vertikale/horizontale lange Achse) LGE Late Gadolinium Enhancement LV Linker Ventrikel Abkürzungsverzeichnis 46 MI Myokardinfarkt MRT Magnetresonanztomographie MW Mittelwert NT-pro-BNP N-terminales pro B-Typ natriuretisches Peptid, Kongestionsparameter NYHA-Klasse NYHA: New York Heart Association, Klassifikation der Herzinsuffizienz pAVK Periphere arterielle Verschlusskrankheit PCI Perkutane Koronarintervention PH Pulmonale Hypertonie PVI Periphere vaskuläre Intervention PVS plasma volume status, aPV aktuelles Plasmavolumen, iPV ideales Plasmavolumen RV Rechter Ventrikel RVFAC Right ventricular fractional area change, Surrogatparameter für die RV-EF SAX short axis, Kurzachsenschnitt SD standard deviation, Standardabweichung SENC Strain-encoded SSFP Steady-state-free-precession-Sequenz TAPSE tricuspid annular plane systolic excursion, Parameter zur Beurteilung der rechtsventrikulären systolischen Funktion TE Echozeit TIA Transitorische ischämische Attacke TR Repetitionszeit TTE Transthorakale Echokardiographie Z.n. Zustand nach Literaturverzeichnis 47 Artikel X. Literaturverzeichnis 1. Ashraf H, Rosenthal JL. Right Heart Failure: Causes and Clinical Epidemiology. Cardiol Clin [Internet]. 2020;38(2):175–83. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ccl.2020.01.008 2. Voelkel NF, Quaife RA, Leinwand LA, Barst RJ, McGoon MD, Meldrum DR, et al. Right ventricular function and failure: Report of a National Heart, Lung, and Blood Institute working group on cellular and molecular mechanisms of right heart failure. Circulation. 2006;114(17):1883–91. 3. Gorter TM, van Veldhuisen DJ, Bauersachs J, Borlaug BA, Celutkiene J, Coats AJS, et al. Right heart dysfunction and failure in heart failure with preserved ejection fraction: mechanisms and management. Position statement on behalf of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2018;20(1):16–37. 4. Harjola VP, Mebazaa A, Čelutkiene J, Bettex D, Bueno H, Chioncel O, et al. 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Doppler myocardial imaging to evaluate the effectiveness of pacing sites in patients receiving biventricular pacing. J. Am. Coll. Cardiol. 39(3), 489–499 (2002) ...................................... 7 Abbildung 3: Ablauf MRT-Untersuchung, orientiert an den Empfehlungen der European Association of Cardiovascular Imaging, 2017, (96), (VLA/HLA: vertikale/horizontale lange Achse, SAX: short axis (Kurzachsenschnitt), 2/3/4K: Zwei-/Drei-/Vierkammerblick, CM: contrast media (Kontrastmittel)) ........................................................... 14 Abbildung 4: CVI, Beispielkonturen Endo- und Epikard enddiastolisch im Kurzachsenschnitt; gelb: Endokard RV, rot: Endokard LV, grün: Epikard LV ............................. 16 Abbildung 5: CVI, Vierkammerblick lange Achse; gelb: Endokard RV, rot: Endokard LV, grün: Epikard LV ............................. 17 Abbildung 6: Statistische Auswertung ............................................................................ 21 Abbildung 7: Flussdiagramm der Studienkohorte .......................................................... 22 Abbildung 8: Verteilung PVS in unserer Kohorte -40 → +40%; y-Achse Häufigkeit, x-Achse PVS in % ....................................................... 28 Abbildung 9: NT-pro-BNP (pg/mL) in Abhängigkeit des PVS (%) ............................... 29 Abbildung 10: PVS (%) in Abhängigkeit des RV-GCS (%), n = 978, Regressionskoeffizient = -0,05, β = -0,101 ................................................... 31 Abbildung 11: RV-GLS (%, MW ± SD) nach Quartilen des PVS .................................. 32 Abbildung 12: RV-GCS (%, MW ± SD) nach Quartilen des PVS .................................. 32 Abbildungsverzeichnis 62 Abbildung 13: Verteilung des PVS in der Val-HeFT-Kohorte (n = 5.002), aus (24) Ling et al. 2015; y-Achse: Häufigkeit, x-Achse: PVS (%) .........