JUSTUS-LIEBIG-UNIVERSITÄT GIESSEN FACHBEREICH : BIOLOGIE UND CHEMIE INSTITUT FÜR ORGANISCHE CHEMIE DISSERTATION Darstellung neuartiger Kupfer(I)-Komplexe ausgehend von Camphersäure zur Aktivierung von molekularem Sauerstoff Kumulative Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften -Dr. rer. nat.- Vorgelegt von Fabian Stöhr aus Hüttenberg Dezember Selbstständigkeitserklärung Ich erkläre: Ich habe die vorgelegte Dissertation selbstständig und ohne unerlaubte fremde Hilfe und nur mit den Hilfen angefertigt, die ich in der Dissertation angegeben habe. Alle Textstellen, die wörtlich oder sinngemäß aus veröffentlichten Schriften entnommen sind, und alle Angaben, die auf mündlichen Auskünften beruhen, sind als solche kenntlich gemacht. Ich stimme einer evtl. Überprüfung meiner Dissertation durch eine Antiplagiat-Software zu. Bei den von mir durchgeführten und in der Dissertation erwähnten Untersuchungen habe ich die Grundsätze guter wissenschaftlicher Praxis, wie sie in der „Satzung der Justus-Liebig-Universität Gießen zur Sicherung guter wissenschaftlicher Praxis“ niedergelegt sind, eingehalten. ___________________ ___________________ Datum Unterschrift Erstgutachter: Prof. Dr. Richard Göttlich Zweitgutachter: Prof. Dr. Siegfried Schindler Danksagung Hiermit möchte ich mich bei Prof. Dr. Richard Göttlich und Prof. Dr. Siegfried Schindler bedanken, die mir die Möglichkeit gegeben haben, in ihren Arbeitsgruppen in einer Kooperation zu promovieren. Des Weiteren bedanke ich mich für die Begutachtung meiner Dissertation. Besonderer Dank geht an alle Kollegen der beiden Arbeitsgruppen für das stetig gute Arbeitsklima: Jean-Marie Pohl, Tim Helbing, Mats Georg, Christian Noß, Niclas Kulhanek, Michael Kirchner, Carina Rössiger, Sina Dietrich, Lena Lipovsek, Lars Schneider, Thomas Rotärmel, Pascal Specht, Alexander Petrillo, Alexander Granichny, Stefan Schaub, Florian Ritz und Tim Brückmann. Außerdem danke ich denjenigen, welche meine Arbeit durch verschiedenste Projekte unterstützt haben: Sina Dietrich, Niclas Kulhanek, Christian Noß, Luisa Träger und Max Haumann. Auch meinen Kommilitonen möchte ich für die gute Zeit während des Bachelor- und Masterstudiums danken, besonders Bastian Krauskopf. Weiter möchte ich Dr. Jonathan Becker für die Kristallstrukturanalysen, den Mitarbeitern der Analytik, besonders Frau Dr. Heike Hausmann (NMR-Messungen) und Steffen Wagner (ESI-MS) und auch den Mitarbeitern der Chemikalienausgabe danken. Abschließend möchte ich mich besonders bei meiner Familie, meiner Freundin und meinen Freunden für die Unterstützung während Studiums und auch der Promotion danken. Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung ............................................................................................................................. 1 Abstract ................................................................................................................................................. 2 1. Einleitung ......................................................................................................................................... 3 1.1 Kupferproteine .......................................................................................................................... 4 1.2 Sauerstoffanbindung an Kupfer(I)-Komplexe .................................................................. 9 1.3 Die Eigenschaften des Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexes ..................................... 11 1.4 Die Reaktivität des Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexes ............................................ 12 1.5 Ligandensysteme ausgehend von Camphersäure ....................................................... 20 2. Forschungsziele ........................................................................................................................... 21 3. Veröffentlichte wissenschaftliche Artikel .............................................................................. 23 3.1 Reactivity of Copper(I) Complexes Containing Ligands Derived from (1S,3R)- Camphoric Acid with Dioxygen ................................................................................................ 23 3.2 Reactivity of Copper Complexes with Tripodal Tetradentate Ligands based on Camphoric Acid towards Dioxygen ......................................................................................... 34 4. Quellen ............................................................................................................................................ 42 1 Zusammenfassung Die selektive Oxidation von organischen Substraten unter milden Reaktionsbedingungen und der Verwendung von molekularem Sauerstoff als Oxidationsmittel ist eines der wichtigsten Ziele in der nachhaltigen organischen Chemie. Ein Ansatz hierzu bietet die Orientierung an kupferhaltigen Enzymen, welche in der Lage sind, Sauerstoff an das aktive Zentrum zu binden und diesen damit für Oxidationsreaktionen zu aktivieren. Inspiriert durch diese Reaktivität wurden in der Vergangenheit Kupfer(I)-Komplexe synthetisiert und mittels Sauerstoff verschiedenste organische Moleküle oxidiert. Begründet durch Limitierungen im Substratbereich besteht jedoch eine Notwendigkeit in der Synthese neuartiger Kupfer(I)-Komplexe für eine mögliche Substrat-Diversifizierung. Hierfür wurden ausgehend von Camphersäure verschiedene, neuartige Kupfer(I)-Komplexe synthetisiert und deren Reaktivität mit Sauerstoff untersucht. Dabei konnte im Falle des Komplexes mit dem Liganden ( R, S)-N ,N ,N ,N -Tetramethyl- , , -trimethylcyclopentan- , -diamin die Ausbildung eines kurzlebigen Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexes beobachtet werden. Nach der Abreaktion wurde eine regioselektive Oxidation der Methylgruppen nachgewiesen. Die Deuterierung der empfindlichen Methylgruppen führte zu einer Stabilisierung der reaktiven Spezies, was letztlich die Kristallisierung und die strukturelle Analyse erlaubte. Basierend auf dieser Reaktivität wurde das Ligandensystem für eine selektive Hydroxylierung von Benzaldehyd zu Salicylaldehyd modifiziert. Die detaillierten Ergebnisse werden in Abschnitt . vorgestellt. Aufbauend auf dieser Arbeit wurde ein neuartiger tripodaler tetradentater Ligand aus Camphersäure synthetisiert. Der resultierende Kupfer(I)-Komplex zeigte auch hier in der Reaktion mit Sauerstoff die Ausbildung eines kurzlebigen Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexes. Die Substitution der Methylgruppen mit sterisch anspruchsvolleren Alkylgruppen führte zu einer signifikanten Stabilisierung des Sauerstoff-Intermediates. Detaillierte kinetische Untersuchungen lieferten für die Reaktionen eine starke negative Aktivierungsentropie. Dies spricht für einen assoziativen Mechanismus im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt. Des Weiteren konnten Hinweise auf ein vorgelagertes Gleichgewicht im Reaktionsmechanismus gefunden werden. Die Kupfer(I)-Komplexe wurden abschließend für die Oxidation verschiedener Substrate eingesetzt. Dabei konnte eine enantioselektive Umsetzung von Thioanisol zum entsprechenden Sulfoxid nachgewiesen werden. Die detaillierten Ergebnisse werden in Abschnitt . vorgestellt. 2 Abstract The selective oxidation of organic substrates under mild reaction conditions using molecular oxygen as the oxidant is one of the most important goals in sustainable organic chemistry. One approach is to focus on copper-containing enzymes, which are able to bind oxygen to the active center and thus activate it for oxidation reactions. Inspired by this reactivity, copper(I) complexes were synthesized in the past and various organic molecules were oxidized with oxygen. Due to limitations in the substrate scope, there is a need for the synthesis of novel copper(I) complexes for a possible substrate diversification. For this purpose, various novel copper(I) complexes were synthesized starting from camphoric acid and their reactivity with oxygen was investigated. In the case of the complex with the ligand ( R, S)-N ,N ,N ,N -Tetramethyl- , , -trimethylcyclopentane- , -diamine, the formation of a short-lived bis(μ-oxido)dicopper(III) complex could be observed. After the reaction, a regioselective oxidation of the methyl groups was detected. Deuteration of the sensitive methyl groups led to stabilization of the reactive species, which ultimately allowed crystallization and structural analysis. Based on this reactivity, the ligand system was modified for a selective hydroxylation of benzaldehyde to salicylaldehyde. The detailed results are presented in section . . Building on this work, a novel tripodal tetradentate ligand based on camphoric acid was synthesized. The resulting copper(I) complex also showed the formation of a short-lived bis(μ-oxido)dicopper(III) complex in the reaction with oxygen. The substitution of the methyl groups with sterically more demanding alkyl groups led to a significant stabilization of the oxygen intermediate. Detailed kinetic investigations revealed a strong negative activation entropy for the reactions. This indicates an associative mechanism in the rate-determining step. Furthermore, indications of a pre-equilibrium in the reaction mechanism could be found. Finally, the copper(I) complexes were used for the oxidation of different substrates. Here, the enantioselective conversion of thioanisole to the corresponding sulfoxide was detected. The detailed results are presented in section . . 3 1. Einleitung Anastas und Warner definierten vor über zwanzig Jahren die „ Prinzipien der Grünen Chemie“ zur nachhaltigen Gestaltung chemischer Prozesse.[ ] Eine Schlüsseltechnologie bildet die selektive Aktivierung von C-H-Bindungen unter milden Reaktionsbedingungen.[ ] Besonders für Oxidationsreaktionen werden dabei umweltfreundliche Oxidationsmittel und Katalysatoren benötigt, um giftige Abfallprodukte wie zum Beispiel Chromverbindungen zu vermeiden.[ ] Ein möglicher Ansatz hierzu bietet die Verwendung von molekularem Sauerstoff als Oxidationsmittel.[ ] Dies wird in der Industrie bereits erfolgreich im Wacker- Höchst-Verfahren genutzt.[ , ] Dabei wird mittels der Übergangsmetallkatalysatoren PdCl und CuCl Ethen zu Acetaldehyd oxidiert. Es findet zunächst eine Koordination von Ethen an die Pd +-Spezies statt. Nach einer Ligandenaustausch- reaktion wird das koordinierte Ethen hydroxyliert. Die Produktbildung erfolgt nach einer β-Hydrid-Eliminierung und Wasserstoff-Insertion. Die Regeneration des Katalysators wird durch eine Redoxreaktion zwischen dem zugesetzten CuCl und der Palladiumspezies erreicht. Molekularer Sauerstoff oxidiert das dabei gebildete CuCl zu CuCl (Abbildung ).[ ] Die direkte Reaktion von Sauerstoff mit organischen Substraten ist in den meisten Fällen nicht möglich. Dies resultiert aus dem Triplett-Zustand des Sauerstoffs, wodurch Reaktionen mit organischen Verbindungen im Singulett-Zustand spinverboten sind. Durch Anregung mittels Strahlung kann dieser jedoch in einen Singulett-Zustand überführt werden und damit für Oxidationsreaktionen aktiviert werden. Eine weitere Möglichkeit zur Aktivierung des Sauerstoffmoleküls bietet die Anbindung an ein Metallion.[ ] Dieser niederenergetische Reaktionspfad wird in dieser Arbeit mittels neuartiger, biomimetischer Kupfer-Komplexe untersucht und erweitert somit die bereits in der Literatur beschriebenen Ansätze. Die Grundlage dazu bilden kupferhaltige Proteine, welche unter anderem Oxidationen von verschiedensten Verbindungen katalysieren (Abschnitt . ). Abbildung 1: Katalysezyklus der Wacker-Oxidation.[6] 4 1.1 Kupferproteine In Stoffwechselprozessen verschiedenster Lebewesen sind Enzyme beteiligt, welche im aktiven Zentrum Kupfer-Ionen beinhalten. Diese fungieren unter anderem als Oxygenasen, welche Oxidationsreaktionen katalysieren und dabei Sauerstoff auf das Substrat übertragen oder als Oxidasen, welche durch Elektronenübertragungen funktionelle Gruppen oxidieren können. In Mollusken und Arthropoden findet der Sauerstofftransport über das Hämocyanin statt. Ebenfalls sind Kupferproteine, wie z.B. die Superoxid-Dismutase, am Abbau zelltoxischer Stoffe beteiligt.[ – ] Eine Übersicht der Funktion einiger kupferhaltiger Proteine zeigt Abbildung . Abbildung 2: Eine Übersicht über die wichtigsten Kupferproteine und deren Funktionen.[10,12] Kupferproteine werden dabei hinsichtlich ihrer strukturellen und spektroskopischen Eigenschaften in drei verschiedene Typen unterteilt.[ – ] Dennoch existieren auch Beispiele, die keiner dieser Klassen zugeordnet werden können.[ ] Typ-I-Kupferproteine werden auch „blaue Kupferproteine“ genannt. Durch Charge-Transfer- Übergänge zwischen der oxidierten Cu(II)-Spezies und einem Thiolatrest der Aminosäure Cystein wird eine charakteristische blaue Farbe hervorgerufen. Die Koordinationssphäre des zentralen Kupferions wird neben einem deprotonierten Cysteinrest durch zwei Histidinreste 5 und einem weiteren variablen Liganden, der häufig aus einem Methioninrest besteht, gebildet. Das aktive Zentrum ist dabei eine Zwischenform aus der für Kupfer(I)-Komplexe typischen tetraedrischen Koordination und der für Kupfer(II)-Komplexe bevorzugte quadratisch planaren bzw. quadratisch pyramidalen Umgebung. Dies führt zu einer tetraedrisch verzerrten Geometrie, welche die beiden Oxidationsstufen des Kupfers stabilisieren kann. Somit kann ein einfacher Wechsel der Oxidationsstufen stattfinden, was diese Proteine zu exzellenten Elektronenüberträgern macht.[ , , , ] In Algen und grünen Pflanzen ist unter anderem das Kupferprotein Plastocyanin (Abbildung , Links) in der Photosynthese beteiligt.[ , ] Des Weiteren nimmt Azurin (Abbildung , Rechts) in manchen Bakterien an Denitrifikationsprozessen teil. Eine Besonderheit im aktiven Zentrum ist dabei eine fünfte schwache Wechselwirkung des Carbonylsauerstoffs eines Glycinrestes mit dem zentralen Kupferion.[ , ] Abbildung 3: Aktive Zentren des Plastocyanin 1 und Azurin 2.[16,17] Typ-II-Kupferproteine werden auch als „normale“ oder „nichtblaue Kupferproteine“ bezeichnet. Das Kupfer im aktiven Zentrum wird durch zwei Histidinreste und zwei variable Donoren quadratisch planar oder tetraedrisch verzerrt koordiniert. Es kann aber auch zu einer weiteren axialen Koordination eines variablen Liganden kommen. Die Funktion dieser Klasse von Proteinen besteht in der Katalyse von Oxidationsreaktionen. So können diese als Oxidasen oder auch Oxygenasen fungieren.[ , , , , ] Ein wichtiger Vertreter dieser Gruppe ist die Cu-Zn-Superoxid-Dismutase , welche den Abbau von zelltoxischen Superoxid-Anionen zu Sauerstoff und Wasserstoffperoxid katalysiert. Das aktive Zentrum enthält dabei ein Kupfer-Ion, welches durch drei Histidinreste koordiniert ist. Dieses wird über einen deprotonierten Imidazolat-Ring mit einem Zink-Ion verbrückt, welches durch zwei Histidinreste und einem deprotonierten Asparaginsäurerest umgeben ist. Durch die starke Verzerrung der tetraedrischen 6 Umgebung des Kupferions im Vergleich zum Zinkion wird eine zusätzliche Koordinationsstelle geschaffen, die durch ein Wassermolekül oder durch das Superoxid-Ion besetzt werden kann (Abbildung ).[ , , ] His His His His Asp- Cu N H N NHN N HN L N N Zn N N H N NH O O His His- 3 Abbildung 4: Aktives Zentrum der Cu-Zn-Superoxid-Dismutase.[9,21] Typ-III-Kupferproteine enthalten in den aktiven Zentren dinukleare Kupferzentren. Diese sind in der Lage, Sauerstoff reversibel zu binden. So wird der Sauerstofftransport in Mollusken und Arthropoden durch das Protein Hämocyanin bewerkstelligt. Das aktive Zentrum beinhaltet in der Desoxyform zwei Kupfer(I)-Zentren, welche jeweils durch drei Histidinreste koordiniert sind. Nach der Umsetzung mit Sauerstoff ändert sich die Koordinationssphäre des Kupfers von trigonal-planar zu quadratisch-pyramidal (Abbildung ). Das Sauerstoffmolekül wird dabei reduziert und somit als side-on Peroxidoligand koordiniert.[ , , , ] CuI N HN N NH N H N N H N NH N HN N CuI+ +O2 -O2 CuII N HN N H N NH N HN N CuII O O NH N NHN His HisHis HisHis His His His His His His His 4 5 Abbildung 5: Reversible Sauerstoffanbindung an das aktive Zentrum des Sauerstofftransportproteins Hämocyanin.[8,14] 7 Aufgrund der Beteiligung des Typ-III-Proteins Tyrosinase an katalytischen Oxidationsprozessen unter milden Reaktionsbedingungen wird dieses als Vorbild für biomimetische Systeme verwendet (Abschnitt . ). Das Enzym ist in der Lage, L-Tyrosin über L-Dopa zu L-Dopachinon zu oxidieren. Das aktive Zentrum besteht auch in diesem Falle aus zwei Kupfer(I)-Ionen, welche jeweils durch drei Histidinreste komplexiert sind. Nach Reaktion mit Disauerstoff bildet sich analog zum Hämocyanin eine (μ-η :η )-Peroxidodikupfer(II)-Spezies aus. Nach Anbindung des Phenolatrestes an das Kupfer(II)-Zentrum erfolgt die ortho-Hydroxylierung zu L-Dopa. Anschließend wird dieses zu L-Dopachinon oxidiert und dabei Wasser freigesetzt, wodurch die Kupfer(I)-Spezies regeneriert wird (Abbildung ).[ , ] Verschiedene Arbeiten an Modellsystemen postulieren, dass die Hydroxylierung auch über einem im Gleichgewicht stehenden Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplex verlaufen könnte.[ – ] Abbildung 6: Exemplarische Umsetzung eines phenolischen Substrates mittels des Enzyms Tyrosinase.[23] Infolge der unterschiedlichsten Funktionen der drei Typen von Kupferproteinen sind diese an Reaktionskaskaden bei der Biosynthese von Hormonen oder Neurotransmittern, wie zum Beispiel L-Adrenalin, beteiligt. Dabei wird mittels der Tyrosin- -Monooxygenase L-Tyrosin durch eine Hydroxylierung in ortho-Position in L-Dopa umgewandelt. Nach einer Decarboxylierung zu Dopamin wird eine stereoselektive Hydroxylierung zu 8 L-Noradrenalin durch das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase katalysiert. Eine anschließende Methylierung der Aminfunktion liefert L-Adrenalin (Abbildung ).[ , , ] Abbildung 7: Reaktionskaskade der biologischen Oxidation von L-Phenylalanin zu L-Adrenalin.[8] Die Funktion von Oxygenasen, wie zum Beispiel von Tyrosinasen oder auch der Dopamin-β- Hydroxlase, basieren auf der Anbindung von molekularem Sauerstoff an ein durch Aminosäurereste koordiniertes Kupfer(I)-Zentrum. Dabei konnten unterschiedliche Bindungsmodi des Sauerstoffmoleküls an das Metallzentrum nachgewiesen werden.[ , ] Zudem ist auch die Untersuchung synthetischer Kupfer-Sauerstoff-Adduktkomplexe elementarer Bestandteil der bioanorganischen Chemie (Abschnitt . ). 9 1.2 Sauerstoffanbindung an Kupfer(I)-Komplexe Der erste kristallographische Nachweis eines synthetischen Kupfer-Sauerstoff- Adduktkomplexes wurde von der Arbeitsgruppe Karlin im Jahr mit dem Kupfer(I)- Komplex des Liganden Tris( -pyridylmethyl)amin (TMPA) nach der Reaktion mit Sauerstoff beschrieben.[ ] Bis zum heutigen Zeitpunkt konnten verschiedenste Bindungsmodi dieser Adduktkomplexe nachgewiesen werden (Abbildung ).[ , , – ] Die Charakterisierung erfolgt dabei unter anderem mittels UV/Vis-Spektroskopie bei tiefen Temperaturen, da Vertreter dieser Verbindungsklasse oftmals eine hohe Reaktivität und Temperatursensitivität zeigen. Deshalb sind kristallographische Nachweise eher selten. Durch Charge-Transfer-Übergänge zwischen den Elektronenpaaren des Sauerstoffs leeren d-Orbitalen der Kupferionen zeigen die verschiedenen Adduktkomplexe charakteristische Extinktionsbanden im UV/Vis-Bereich. Eine weitere Möglichkeit ist die Charakterisierung mittels Raman-Spektroskopie. Dabei werden durch den Einsatz von O charakteristische Verschiebungen der Schwingungsfrequenzen der Cu-O und O-O Schwingungsformen beobachtet.[ , , ] Abbildung 8: Übersicht über einige „Kupfer-Sauerstoff-Adduktkomplexe“ nach der Reaktion von Kupfer(I)-Komplexen und Sauerstoff.[33] Die Art der Sauerstoffanbindung hängt maßgeblich von den sterischen und elektronischen Eigenschaften der Liganden ab. So liefern vierzähnige Liganden häufig trans-μ- , -Peroxido- dikupfer(II)-Komplexe, während zweizähnige Liganden unter anderem Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexe ausbilden.[ , , , , – ] Die Bildung von Kupfer-Sauerstoff- Adduktkomplexe erfolgt in Lösung zunächst durch Anbindung von Disauerstoff an einen 10 Kupfer(I)-Komplex zu einer Superoxido-Spezies. Diese kann dann durch Dimerisierung mit einem weiteren Kupfer(I)-Komplex zweikernige Sauerstoff-Adduktkomplexe ausbilden (Abbildung ).[ , , ] Durch geeignete Wahl der Ligandensysteme ist es möglich, eine Dimerisierung zu vermeiden.[ , , ] Die erste Kristallisation eines η -Superoxido-kupfer(II)- Adduktes wurde unter Verwendung des Kupfer(I)-Komplexes mit dem superbasischen Liganden TMG tren durch die Arbeitsgruppe Schindler beschrieben (TMG ≙ Tris(tetramethylguanidino); tren ≙ Tris( -amino)ethylamin).[ ] Außerdem konnte teilweise gezeigt werden, dass durch Wahl des Lösungsmittels oder des Anions das Gleichgewicht in verschiedene Richtungen gelenkt werden kann.[ , – ] Einer der synthetischen Kupfer-Sauerstoff-Adduktkomplexe, welcher in dieser Form noch nicht in kupferhaltigen Proteinen nachgewiesen werden konnte, stellt der Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplex dar (Abschnitt . ).[ ] Abbildung 9: Mögliches Gleichgewicht bei der Umsetzung von Kupfer(I)-Komplexen und Sauerstoff.[33,42] 11 1.3 Die Eigenschaften des Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexes Der erste kristallographische Nachweis eines Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexes wurde durch die Arbeitsgruppe Tolman mit dem synthetischen Kupfer(I)-Komplex des makrozyklischen Liganden Bz tacn nach der Reaktion mit Sauerstoff erbracht (Bz tacn ≙ , , -Tribenzyl- , , - triazacyclononan).[ ] Dabei konnte ein Bruch der O-O-Bindung nachgewiesen werden. Der Abstand der Sauerstoffatome in diesen Komplexen liegt dabei im Bereich von ~ , Å. Der Abstand der Kupferatome ist im Vergleich zu dem zweikernigen (μ-η :η )-Peroxido-dikupfer(II)- Komplex kürzer (~ , Å vs. ~ , Å), dementsprechend ist dieser auch kompakter.[ , , , ] Verschiedene Arbeiten konnten ein direktes Gleichgewicht zwischen der Bis(μ-oxido)- und der (μ-η :η )-Peroxido-Spezies nachweisen (Abbildung ). Dieses konnte durch Variation des Lösungsmittels oder des Anions in eine der beiden Formen überführt werden.[ , – ] Die Bis(μ-oxido)-Spezies wird als enthalpisch stabilisiert beschrieben, während die Peroxido-Form als entropisch stabilisiert gilt.[ ] Abbildung 10: Gleichgewicht zwischen dem (μ-η2:η2)-Peroxido-dikupfer(II)-Komplex und dem Bis(μ-oxido)dikupfer(III)- Komplex.[40,48–50] Vertreter dieser Verbindungsklasse zeigen zwei charakteristische Charge-Transfer-Banden bei Extinktionsmaxima im Bereich von ca. und nm. Die Bande bei etwa nm resultiert durch einen Überlapp der π*-Orbitale des Sauerstoffs zu leeren d-Orbitalen des Kupfers, während die Bande bei nm durch den Überlapp des σ*-Orbitals zu den d-Orbitalen entsteht. Mittels Raman-Spektroskopie kann eine charakteristische Atmungsschwingung des Cu O - Kerns bei etwa cm- beobachtet werden, die unter Einsatz des Sauerstoffisotops O um eine bestimmte Frequenz verschoben wird.[ , ] Die strukturelle Ähnlichkeit zur (μ-η :η )-Peroxido-Spezies und die hohe Reaktivität der Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexe führte zu dessen Einsatz zur selektiven Oxidation von Substraten (Abschnitt . ). 12 1.4 Die Reaktivität des Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexes Die Reaktivität der Tyrosinase, also die selektive Oxidation von Phenolatresten, konnte bereits vielfach durch den Einsatz von Modellkomplexen, welche analog zum Enzym als reaktive Spezies (μ-η :η )-Peroxido-dikupfer(II)-Komplexe ausbilden, beobachtet werden.[ , ] Ein erster Nachweis, dass diese Reaktion auch über eine Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Spezies verlaufen kann, erfolgte unter Verwendung des Kupfer(I)-DBED-Komplexes (BDED ≙ N,N′-Di-tert.- butylethylendiamin). Dieser bildet bei – °C in aprotischen Lösungsmitteln nach der Reaktion mit Sauerstoff einen (μ-η :η )-Peroxido-dikupfer(II)-Komplex aus und kann Phenolatreste hydroxylieren. Jedoch kann bei extremeren Temperaturen (– °C) in MeTHF nach Zugabe von Phenolaten zu der reaktiven Spezies die Ausbildung einer Bis(μ-oxido)-Spezies durch Addition des Phenolates und Spaltung der O-O-Bindung beobachtet werden (Abbildung ). Das Intermediat wurde hierbei unter anderem durch UV/Vis- und Raman-Spektroskopie nachgewiesen.[ , ] Spätere spektroskopische und theoretische Analysen legen nahe, dass das : Verhältnis der Reaktionsprodukte Catechol und ortho-Chinon in der Ausbildung eines intermediär auftretenden Semichinonradikals begründet liegt, welches zu und disproportioniert.[ ] Abbildung 11: Umsetzung des Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexes 16 mit einem Phenolat und anschließender Substrat- Oxidation.[28] Die erste Beschreibung eines Modellsystems mit Tyrosinase-Aktivität, welches bereits vor der Addition eines Substrates Sauerstoff als Bis(μ-oxido)-Spezies bindet, erfolgte von Company et al. unter Verwendung eines zweikernigen Kupfer(I)-Komplexes. Dieser wurde bei tiefen Temperaturen mit Sauerstoff umgesetzt und der Sauerstoff-Addukt-Komplex beobachtet (Abbildung ). Nach Umsetzung mit p-Chlorphenolat wird umgehend der postulierte Komplex mit neuen spektralen Eigenschaften erhalten, welcher unter anderem 13 auf eine Koordination des Phenolates an ein Kupferzentrum hindeutet. Aufgrund der schnellen Bildungsgeschwindigkeit konnte für den Aufbau keine kinetische Analyse durchgeführt werden. Jedoch zeigte dessen thermischer Zerfall eine Kinetik erster Ordnung und unter Verwendung verschiedener Phenolatresten konnte über einen Hammett-Plot ein negativer Proportionalitätsfaktor (δ = – , ) bestimmt werden. Dies deutet auf eine elektrophile aromatische Substitutionsreaktion hin. Außerdem wird Catechol als exklusives Reaktionsprodukt erhalten.[ , ] Der elektrophile Charakter von Bis(μ-oxido)dikupfer(III)- Komplexen konnte auch in anderen Arbeiten gezeigt werden.[ , , ] Abbildung 12: Reaktionsweg zur Oxidation von Phenolaten unter Verwendung des zweikernigen Kupfer(I)-Komplexes des Liganden m-XYLMeAN.[25] Neben Hydroxylierungen von Phenolaten werden auch radikalische Kupplungsreaktionen mittels Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexen beschrieben. So zeigte eine systematische Analyse zur Oxidation von , -Di-tert-butylphenol und , -Di-tert-butylphenolat, dass die Funktionalisierung von zweizähnigen Liganden mit Guanidinresten zu einer signifikanten Veränderung der Reaktivität im Vergleich zu den N-alkylierten Derivaten führt (Abbildung ). Bei der Verwendung des Bis-Guanidin-Komplexes konnten keine Reaktionsprodukte nachgewiesen werden. Dies wird damit begründet, dass Guanidinreste im Vergleich zu alkylierten Aminresten stärkere σ-Donoren zu Kupfer-Zentren sind und somit die Oxidationsfähigkeit herabsetzen. Der bidentate Hybridkomplexes führte zu radikalische Kupplungen zwischen Phenolen und Hydroxylierungen von Phenolaten. Aminkomplex lieferte ausschließlich C-C-Kupplungsprodukte.[ ] 14 N N Cu O Cu O N NN N Cu O Cu O N N NNNN NNNN N N Cu O Cu O N N NN NN Substrat Phenol Phenolat keine Reaktion keine Reaktion radikalische Kupplung Hydroxylierung radikalische Kupplung radikalische Kupplung 23 24 25 Abbildung 13: Unterschiedliche Reaktivität von Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexen gegenüber Phenol und Phenolat.[27,35] Des Weiteren konnten mittels Kupfer-Sauerstoff-Adduktkomplexen benzylische C-H-Bindungen oxidiert werden. Unter Einsatz von trans-μ- , -Peroxido-dikupfer(II)- Komplexen konnte die selektive Oxidation von Toluol zu Benzaldehyd gezeigt werden.[ , , ] Mit den Kupfer(I)-Komplexen der Liganden und (Abbildung ) konnten dabei Ausbeuten von bis zu % erreicht werden. Während bei der Verwendung von die Bis(μ-oxido)-Spezies spektroskopisch nachgewiesen werden konnte, wird bei eine trans-μ- , -Peroxido-Anbindung beobachtet. Dennoch postuliert Karlin, dass auch andere, im Gleichgewicht stehende Kupfer-Sauerstoff-Spezies für die Oxidation verantwortlich sein könnten.[ ] In zukünftigen industriellen Prozessen könnten die hohe Selektivität und die milden Reaktionsbedingungen dieser Methode zum Tragen kommen, da Benzaldehyd als Ausgangsverbindung für die Herstellung von Farbstoffen, Medikamenten, Kosmetika oder Lebensmitteln benötigt wird.[ ] Abbildung 14: Ligandensysteme, deren Kupfer(I)-Komplexe in der Lage sind, Toluol selektiv zu Benzaldehyd umzusetzen.[58] 15 Die Oxidation unterschiedlicher Substrate wurde mittels eines Bis(μ-oxido)dikupfer(III)- Komplexes , welcher aus dem Liganden Bis( -piperidyl)methan aufgebaut ist, in den Arbeitsgruppen Schindler und Göttlich untersucht. Nach dem Abbau des Intermediates ohne Anwesenheit eines Substrates konnte anhand von Einkristallstrukturanalysen gezeigt werden, dass eine intramolekulare Hydroxylierung in -Position stattgefunden haben muss. Durch Zugabe von verschiedenen Substraten konnte in einigen Fällen eine selektive Oxidation nachgewiesen werden (Abbildung ). Unter anderem konnte Cyclohexen zu dem entsprechenden allylischen Alkohol und Keton oxidiert werden. Es wird davon ausgegangen, dass der Alkohol als Intermediat auftritt, welcher anschließend zum Keton weiter oxidiert wird. Bei der Umsetzung von Benzylamin konnte das Reaktionsprodukt Benzonitril in % Ausbeute generiert werden. Bei der Umsetzung von Benzylalkohol und , -Di-tert-Butylcatechol konnten die Oxidationsprodukte und in moderaten Ausbeuten erhalten werden. Zu erwähnen ist jedoch, dass die Oxidation von Toluol keine Reaktionsprodukte lieferte. Dies steht im Gegensatz zu der vorher beschriebenen Arbeit von Karlin, die eine selektive Umsetzung von Toluol mithilfe von Kupfer-Sauerstoff-Addukten beschreibt.[ ] Abbildung 15: Oxidation verschiedener Substrate mit Hilfe des Kupfer(I)-Komplexes mit dem Liganden Bis(2-piperidyl)methan und Sauerstoff.[43] 16 Die intramolekulare Oxidation von Ligandensystemen wurde ebenfalls durch Tolman bei der Untersuchung des Kupfer(I)-Komplexes mit dem Liganden PPN nach Umsetzung mit Sauerstoff beobachtet (PPN ≙ -(Diethylaminomethyl)- -phenylpyridin). Die hohe Reaktivität der Bis(μ-oxido)-Spezies induziert eine C-H-Aktivierung des aromatischen Systems, was letztlich zu einer Hydroxylierung führt (Abbildung ). Dabei konnte ein Verhältnis von Edukt zu Produkt von : nachgewiesen werden.[ ] Der Reaktionsmechanismus wurde in einer weiterführenden Arbeit mittels DFT-Rechnungen analysiert (DFT ≙ Dichtefunktionaltheorie). Dabei zeigte sich, dass die relative energetische Lage des korrespondierende (μ-η :η )-Peroxido- dikupfer(II)-Komplex um kcal/mol höher liegt. Außerdem folgt aus dem Mechanismus, dass nur ein Ligand des zweikernigen Komplex hydroxyliert werden kann, wodurch die Ausbeute auf % limitiert ist.[ ] Abbildung 16: Intramolekulare Ligandenhydroxylierung des Liganden PPN nach der Reaktion mit Cu(I) und Sauerstoff.[56] Da das PPN-System für synthetische Anwendungen sehr limitiert erschien, wurde daraus durch Becker et al. das so genannte „Clip-and-Cleave Concept“ entwickelt.[ , ] Dazu wurde ein zu oxidierendes Substrat über eine Carbonylverbindung an den Liganden N,N-Diethylethylendiamin über eine Iminkondensation angebracht. Zunächst wurden aromatische Systeme wie Benzaldehyd in ortho-position hydroxyliert (Abbildung ). Spektroskopische und computerchemische Untersuchungen legen den Verlauf der Reaktion über eine Bis(μ-oxido)-Spezies nahe. Das hydroxylierte Substrat kann anschließend mittels saurer Aufarbeitung gewonnen werden.[ ] 17 Abbildung 17: Das in der Arbeitsgruppe Schindler entwickelte „Clip-and-Cleave Concept“.[57] Dazu führte Specht et al. eine systematische Analyse des Einflusses des Linkers, aber auch der Substitution der Ethylgruppen der Aminfunktion von Ligand durch verschiedene Alkylreste auf den Umsatz der Ligandenhydroxylierung durch. Die Substitution der Ethylgruppen durch Isopropylgruppen lieferte ähnliche Ausbeuten in Bezug auf Salicylaldehyd. Es konnte spektroskopisch jedoch kein Sauerstoff-Addukt-Komplex als reaktive Spezies nachgewiesen werden. Dementsprechend müssen auch radikalische Mechanismen für die Hydroxylierung in Betracht gezogen werden.[ ] Diese werden ebenfalls von Garcia-Bosch für Kupfer induzierte sp -C-H-Hydroxylierungen postuliert.[ ] In weiterführenden Arbeiten gelang es, das Konzept auf aliphatische Substrate zu adaptieren (Abbildung ). Die Hydroxylierungen in β-Position weisen dabei eine hohe Selektivität auf. Besonders hervorgehoben wird die synthetisch simple Darstellung von , -disubstituierten Adamantylresten.[ , ] Abbildung 18: Erweiterung des „Clip-and-Cleave Concept“ auf aliphatische Systeme.[61,62] 18 Ein Ansatz zur Überschreitung der Ausbeutenlimitierung von % wird durch die Arbeitsgruppe Baran bei der stereoselektiven Hydroxylierung von Steroidsystemen beschrieben. Dabei wurde das Reduktionsmittel Natriumascorbat zur Reaktionslösung gegeben (Abbildung ). Dieses reduziert die nach der Reaktion gebildete, inaktive Cu(II)- zurück zur Cu(I)-Spezies, wodurch erneut Sauerstoff aktiviert werden kann und somit auch Ausbeuten über % ermöglicht werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Umsätze stark von der Funktionalisierung des eingesetzten Pyridinrestes und vom Lösungsmittel abhängen. Des Weiteren wird eine Abhängigkeit des Reduktionsmittels auf die Ausbeuten gezeigt.[ ] Abbildung 19: Selektive Hydroxylierung von Steroidsystemen mittels einer Cu(I)-Quelle, Natriumascorbat und Sauerstoff.[64] Eine weitere Möglichkeit für hohe Reaktionsumsätze bei regioselektiven Hydroxylierungen wird durch die Verwendung von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel gegeben. Dadurch werden reaktive Kupfer(II)-Hydroperoxido-Komplexe gebildet, welche zur Hydroxylierung des Ligandensystems führen (Abbildung ). Da es sich dabei um einkernige Adduktkomplexe handelt, kann dabei die Ausbeute von % überschritten werden. Die Methodik erlaubt Hydroxylierungen an sp - und an sp -Zentren unter kurzen Reaktionszeiten ( min).[ ] Abbildung 20: Selektive Hydroxylierung von sp2- und sp3-Zentren mittels Kupfer(II)-Hydroperoxido-Komplexen.[65] 19 Bei den von Baran beschriebenen stereoselektiven Hydroxylierungen von Steroidsystemen wird die Stereoinformation durch das Substrat induziert. Dementsprechend könnte ein Ansatzpunkt bieten, diese auch über asymmetrische Ligandensysteme zu übertragen. Der Einsatz von enantiomerenreinen Stoffen aus der Natur, die den sogenannten „Chiral Pool“ bilden, ist eine Vorgehensweise in der synthetischen und auch industriellen Chemie (Abschnitt . ). 20 1.5 Ligandensysteme ausgehend von Camphersäure Chirale Naturstoffe werden unter anderem als Edukte enantiomerenreiner Folgeverbindungen oder auch als Organokatalysatoren für enantioselektive Synthesen eingesetzt.[ ] Ein Stoff aus dem „Chiral Pool“ ist das Terpen Campher, das in enantioselektiven Synthesen mittels chiraler Auxiliare oder chiraler Liganden Verwendung findet.[ ] Durch Oxidation von Campher ist Camphersäure zugänglich,[ ] welche mittels einer Schmidt-Reaktion in ein asymmetrisches Diamin überführt werden kann.[ ] Aufgrund der unterschiedlichen Reaktivität der beiden Aminfunktionen kann dieses als Ausgangssubstanz für asymmetrische Ligandensysteme eingesetzt werden.[ , ] In vorangegangenen Arbeiten wurden Ligandensysteme ausgehend von Camphersäure für enantioselektive Alkylierungen oder auch asymmetrische Silylcyanierungen von Aldehyden erfolgreich genutzt.[ ] In der Arbeitsgruppe Schindler wurden ausgehend des Diamins unter Verwendung des Vilsmeier-Salzes Tetramethylchloroformamidiniumchlorid (TMG-VS) zwei guanidinhaltige Ligandensysteme und synthetisiert (Abbildung ).[ ] Abbildung 21: Die im Arbeitskreis Schindler synthetisierten guanidinhaltigen Ligandensysteme.[42] Die Ligandensysteme und wurden mit [Cu(CH CN) ]OTf zu den Kupfer(I)-Komplexen umgesetzt und die Reaktion mit Sauerstoff in Propionitril mit Tieftemperatur-Stopped-Flow- Technik untersucht. Dabei konnte spektroskopisch die Ausbildung von kurzlebigen Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Komplexen beobachtet werden. Auf Grund des chiralen Ligandensystems werden diese als potentiell nützliche Systeme für asymmetrische Oxidationsreaktionen in Aussicht gestellt, erfolgreiche Oxidationsversuche werden jedoch nicht beschrieben.[ ] Aus der einfachen Verfügbarkeit von Camphersäure und den derzeit Literatur unbekannten Untersuchungen von anderen Derivaten des Diamins für Kupfer(I)-Komplexe zur Aktivierung von Sauerstoff erscheint es sinnvoll, eine systematische Variation der Restgruppen der Aminfunktionen des Diamins durchzuführen, um Oxidationen von Substraten zu ermöglichen (Abschnitt ). 21 2. Forschungsziele Begründet aus dem Interesse an nachhaltigen chemischen Prozessen wurden in der Vergangenheit Kupfer(I)-Komplexe entwickelt, die molekularen Sauerstoff aktivieren und eine niederenergetische Möglichkeit für Oxidationsreaktionen bieten. Dabei zeigten sich jedoch Limitierungen im Substratbereich, was zur Darstellung neuartiger Kupfer(I)-Komplexe und zur Untersuchung von deren Reaktivitäten motiviert. Ein geeignetes Strukturmotiv für die Liganden wurde in der leicht zugänglichen Camphersäure identifiziert. Für den Aufbau der Kupfer(I)-Komplexe wurden zunächst Syntheseprotokolle für die Liganden - mit variierender Dentizität erarbeitet (Abbildung , Mitte), um geeignete Koordinationssphären zur Stabilisierung von Kupfer(I)-Ionen zu untersuchen. Durch Charakterisierungen des Aufbaus der Kupfer(I)-Komplexe wurden erste Hinweise über deren Reaktivität erwartet. Die Anbindung von Sauerstoff wurde aufgrund der in der Literatur beschriebenen, teilweise auftretenden Kurzlebigkeit der Adduktkomplexe mittels Tieftemperatur-Stopped-Flow-Technik verfolgt. Dies erlaubt die Aufnahme zeitabhängiger UV/Vis-Spektren im Millisekundenbereich. Ein besonderer Fokus wurde auf die Kristallisation eines Kupfer-Sauerstoff-Intermediates gelegt, da Röntgenstrukturanalysen dieser Verbindungsklasse relativ selten sind, aber zur Abschätzung der Reaktivität zum Beispiel gegenüber Substraten äußerste Wichtigkeit besitzen. Abbildung 22: Die im Zuge dieser Arbeit synthetisierten Ligandensysteme, welche aus Camphersäure zugänglich sind. Basierend auf den beobachteten Reaktivitäten der Kupfer(I)-Komplexe mit Sauerstoff wurde das Ligandensystem so modifiziert, dass es für synthetisch wertvolle intramolekulare Hydroxylierungen verwendet werden kann. Dabei konnte gezeigt werden, dass geringe sterische Veränderungen der Liganden - (Abbildung , Rechts) einen großen Einfluss auf den 22 Umsatz der Hydroxylierungen aufweisen. Die Ergebnisse dazu wurden im European Journal of Inorganic Chemistry veröffentlicht (Abschnitt . ). Darauf aufbauend wurde das tripodale tetradentate Ligandensystem (Abbildung ) entwickelt, um mit dem resultierenden Kupfer(I)-Komplex stereoselektive Oxidationen von externen Substraten zu untersuchen. Zunächst wurde bei der Umsetzung des Kupfer(I)- Komplexes mit Sauerstoff die Bildung eines Bis(μ-oxido)dikupfer(III)-Adduktes spektroskopisch nachgewiesen. Da kleinste sterische Änderungen der Ligandensysteme in der vorangegangenen Arbeit zu einer signifikanten Änderung der Reaktivität geführt haben, wurde dies ebenfalls bei den gezielt synthetisierten Derivaten - erwartet. Die Ursache dafür lieferten detaillierte kinetische Untersuchungen zur Anbindung von Sauerstoff an das Kupfer(I)-Zentrum. Abbildung 23: Tripodale tetradentate Ligandensysteme, welche aus Camphersäure synthetisiert wurden. Erste Oxidationsversuche mit den neuartigen Kupfer(I)-Komplexen lieferten vielversprechende Ergebnisse bezüglich der Übertragung von Stereoinformation auf Substrate. Die Ergebnisse dazu wurden in der Zeitschrift für anorganische und allgemeine Chemie veröffentlicht (Abschnitt . ). 23 3. Veröffentlichte wissenschaftliche Artikel 3.1 Reactivity of Copper(I) Complexes Containing Ligands Derived from (1S,3R)-Camphoric Acid with Dioxygen Fabian Stöhr, Niclas Kulhanek, Jonathan Becker, Richard Göttlich, und Siegfried Schindler Diese Arbeit wurde in der Fachzeitschrift European Journal of Inorganic Chemistry veröffentlicht. https://doi.org/ . /ejic. 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 3.2 Reactivity of Copper Complexes with Tripodal Tetradentate Ligands based on Camphoric Acid towards Dioxygen Fabian Stöhr, Pascal Specht, Jonathan Becker, Richard Göttlich, und Siegfried Schindler Diese Arbeit wurde in der Fachzeitschrift Zeitschrift für anorganische und allgemeine Chemie veröffentlicht. https://doi.org/ . /zaac. (Early View) 35 36 37 38 39 40 41 42 4. Quellen [1] P. T. Anastas and J. C. 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