1 Erhebungen zum Arzneimitteleinsatz bei Lebensmittel liefernden Tieren: mögliche Konsequenzen für die Umwelt? INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Grades eines Dr. med. vet. beim Fachbereich Veterinärmedizin der Justus-Liebig-Universität Gießen Mies Matty Abdallah I Aus dem Institut für Pharmakologie und Toxikologie des Fachbereichs Veterinärmedizin der Justus-Liebig-Universität Gießen Betreuer: Prof. Dr. Melanie Hamann Erhebungen zum Arzneimitteleinsatz bei Lebensmittel liefernden Tieren: mögliche Konsequenzen für die Umwelt? INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Grades eines Dr. med. vet. beim Fachbereich Veterinärmedizin der Justus-Liebig-Universität Gießen eingereicht von MIES MATTY ABDALLAH Tierarzt aus Stuttgart Gießen, 2025 II Mit Genehmigung des Fachbereichs Veterinärmedizin der Justus-Liebig-Universität Gießen Dekan: Prof. Dr. Dr. Stefan Arnhold 1. Gutachterin: Prof. Dr. Melanie Hamann 2. Gutachter: Prof. Dr. Dr. h.c. Axel Wehrend Prüfer: Prof. Dr. Anja Taubert Tag der Disputation: 18.02.2025 III I. EIDESSTATTLICHE ERKLÄRUNG Ich erkläre hiermit, die vorgelegte Dissertation mit dem Titel „Erhebungen zum Arzneimitteleinsatz bei Lebensmittel liefernden Tieren: mögliche Konsequenzen für die Umwelt?“ selbständig und ohne unerlaubte fremde Hilfe und nur mit den Hilfen angefertigt zu haben, die ich in der Dissertation angegeben habe. Alle Textstellen, die wörtlich oder sinngemäß aus veröffentlichten oder nicht veröffentlichten Schriften entnommen sind, und alle Angaben, die auf mündlichen Auskünften beruhen, sind als solche kenntlich gemacht. Bei den von mir durchgeführten und in der Dissertation erwähnten Untersuchungen habe ich die Grundsätze guter wissenschaftlicher Praxis, wie sie in der „Satzung der Justus-Liebig-Universität Gießen zur Sicherung guter wissenschaftlicher Praxis“ niedergelegt sind, eingehalten. Mies Matty Abdallah IV INHALTSVERZEICHNIS I. Eidesstattliche Erklärung ........................................................................................................... III II. Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................... VI III. Tabellenverzeichnis ...................................................................................................................VII IV. Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................VIII 1 Einleitung ..................................................................................................................................... 1 2 Literaturübersicht ......................................................................................................................... 3 2.1 Arzneimitteleinsatz ...................................................................................................................... 3 2.1.1 Rechtliche Definitionen des Arzneimittels sowie des Lebensmittel liefernden Tieres und dazugehörige Rechtsgrundlagen .................................................................................................. 3 2.1.2 Monitoring des Arzneimitteleinsatzes .......................................................................................... 7 2.2 Arzneimitttelrisiken für die Umwelt .......................................................................................... 13 2.2.1 Spurenstoffe ............................................................................................................................... 13 2.2.2 Eintragspfade von Arzneimitteln in die Umwelt ....................................................................... 14 2.2.3 Umweltverträglichkeitsprüfung von Arzneimitteln ................................................................... 17 2.2.4 Arzneimittel in der Umwelt ....................................................................................................... 21 3 Publikationen ............................................................................................................................. 26 3.1 Publikation 1 .............................................................................................................................. 26 3.1.1 Darstellung des Eigenanteils ...................................................................................................... 27 3.1.2 Bescheinigung der Richtigkeit der Angaben durch die Coautoren ............................................ 27 3.2 Publikation 2 .............................................................................................................................. 28 3.2.1 Darstellung des Eigenanteils ...................................................................................................... 29 3.2.2 Bescheinigung der Richtigkeit der Angaben durch die Coautoren ............................................ 29 3.3 Weitere Veröffentlichungen mit Inhalten dieser Arbeit ............................................................. 30 3.3.1 Vorträge: ..................................................................................................................................... 30 3.3.2 Poster .......................................................................................................................................... 30 3.3.3 Sonstige ...................................................................................................................................... 30 4 Diskussion .................................................................................................................................. 31 4.1 Qualität der Daten und Eingesetzte Wirkstoffmenge ................................................................. 31 V 4.1.1 Staatliche Erhebungen ............................................................................................................... 32 4.1.2 Wissenschaftliche Erhebungen .................................................................................................. 33 4.2 Arzneimitteleinsatz bei Lebensmittel liefernden Tieren ............................................................ 37 4.3 Umwelteinträge .......................................................................................................................... 40 4.4 Potenzielle Gefahren .................................................................................................................. 43 5 Ausblick ..................................................................................................................................... 47 6 Zusammenfassung ...................................................................................................................... 49 7 Summary .................................................................................................................................... 51 8 Referenzliste .............................................................................................................................. 53 9 Danksagung ................................................................................................................................ 64 10 Anhang ....................................................................................................................................... 65 VI II. ABBILDUNGSVERZEICHNIS Abbildung 2.1 | Überblick über die Rechtsgrundlagen zur Tierarzneimittelgesetzgebung in Europa sowie der Bundesrepublik Deutschland…………………………………………………………………5 Abbildung 2.2* | Antibiotika-Abgabemengen in der Tiermedizin nach Postleitzahlregionen im Jahr 2020 (BVL, 2021) ………………………………………………………………………………………9 Abbildung 2.3 | Ermittlung der Therapiehäufigkeit eines Tierhaltungsbetriebes nach TAMG (BMEL, 2013) …………………………………………………………………………………………11 Abbildung 2.4** | Übersicht der Haupteintragspfade von Arzneimitteln in der Human- und Tiermedizin sowie der pharmazeutischen Industrie ……………………………………………………15 Abbildung 2.5** | Übersicht der Eintragspfade von Arzneimittelrückständen aus der Haltung von Haustieren ……………………………………………………………………………………………..16 Abbildung 2.6** | Übersicht der Eintragspfade von Arzneimittelrückständen aus der Haltung von landwirtschaftlichen Nutztieren nach Hamscher und Mohring (2012) ………………………………...17 Abbildung 2.7 | Berechnung des PECsw für Humanarzneimittel nach EMA (2024, Formel 1) …...18 Abbildung 2.8 | Berechnung des PECsoil für Tierarzneimittel nach EMA (2016) ………………...19 Abbildung 4.1 | Therapiehäufigkeiten der Wirkstoffgruppen Antibiotika, Antiphlogistika, Antiparasitika und Hormone für 50 Milchkuhbetriebe aus der Erhebung zu Publikation 1 .…………34 Abbildung 4.2 | Deutschlandkarte der Viehdichte in Deutschland für das Jahr 2020 in Großvieh- einheiten pro Hektar (Thünen, 2022) (links) und der Verteilung der Betriebe der Erhebung (rechts) …………………………………...……………………………………………………36 Abbildung 4.3 | Anzahl der Diagnosen pro Betrieb für das Jahr 2020 aufgeteilt nach Diagnosegruppe und Tierkategorie ………………………………………………………………..…..40 __________________________________________ * BUNDESAMT FÜR VERBRAUCHERSCHUTZ UND LEBENSMITTELSICHERHEIT, (2021): (Grafik: Antibiotika-Abgabemengen2020),(https://www.bvl.bund.de/SharedDocs/Pressemitteilungen/05_tierarzneimittel/ 2021/2021_10_12_PI_Abgabemengen_Antibiotika_Tiermedizin.html), Stand: (12.10.2021) ** Created with BioRender.com VII III. TABELLENVERZEICHNIS Tabelle 2.1 | Anzahl der Betriebe und der gehaltenen Tiere mit deren Anteil an den in Deutschland durch die Landwirtschaftszählung zum Stichtag 01.03.2020 erhobenen Tierarten 7 Tabelle 2.2 | Antibiotika-Abgabemengen in der Tiermedizin nach Wirkstoffklassen im Jahr 2020 in Deutschland 8 Tabelle 2.3 | Übersicht der Nutzungsarten und Bestandsuntergrenzen von Betrieben mit Lebensmittel liefernden Tieren im Benchmarking 10 Tabelle 2.4 | Erforderliche Angaben für die Meldungen der Verbrauchszahlen nach § 56 TAMG. 12 Tabelle 2.5 | Parameter zur Berechnung des PECsoil 20 Tabelle 2.6 | Anzahl der dokumentierten Umweltfunde in Oberflächengewässern, im Grundwasser und/ oder Trinkwasser in den jeweiligen UN-Regionen. Tabelle nach Graumnitz und Jungmann (2021, Tabelle 8) 23 VIII IV. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS Abkürzung Bedeutung AMG Arzneimittelgesetz AOK Allgemeine Ortskrankenkasse AUA-Beleg Anwendungs- und Abgabedokumentationsbeleg BMEL Bundesministerium für Ernährung und Landwirtschaft BVL Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit DIMDI-AMV Verordnung über das datenbankgestützte Informationssystem über Arzneimittel des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte EG Europäische Gemeinschaft EMA Europäische Arzneimittel-Agentur ERA Umweltrisikobewertung (engl.: Environmental Risk Assessment) EU Europäische Union HI-Tier Herkunftssicherungs- und Informationssystem für Tiere Lks Lateinamerika und karibische Staaten MEC Gemessene Umweltkonzentrationen (engl.: Measured Environmental Concentrations) NOEC Konzentration ohne beobachtete Wirkung (engl.: No Observed Effect Level Concentration) PCU Populations-Korrektur-Einheit (engl.: Population Correction Unit) PEC Erwartbare Umweltkonzentration (engl.: Predicted Environmental Concentration) PNEC Erwartete Konzentration ohne Wirkung (engl.: Predicted No Effect Concentration) SW Oberflächengewässer (engl.: Surfacewater) TÄHAV Verordnung über tierärztliche Hausapotheken TAMG Tierarzneimittelgesetz TAR Tierarzneimittel-Abgabemengen-Register IX THAMNV Verordnung über Nachweispflichten der Tierhalter für Arzneimittel, die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind UN Vereinte Nationen (engl.: United Nations) VetCAb Verbrauch von Antibiotika in der Tiermedizin (engl.: Veterinary Consumption of Antibiotics) ViehVerkV Verordnung zum Schutz gegen die Verschleppung von Tierseuchen im Viehverkehr VO Verordnung WHO Weltgesundheitsorganisation (engl.: World Health Organization) Gendererklärung In der vorliegenden Dissertationsschrift wird aus Gründen der besseren Lesbarkeit die Sprachform des generischen Maskulinums verwendet. Es wird an dieser Stelle ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die ausschließliche Verwendung der männlichen Form geschlechtsunabhängig verstanden werden soll. 1 1 EINLEITUNG Arzneimittel sind aus der modernen Gesellschaft nicht mehr wegzudenken und stellen einen unverzichtbaren Bestandteil der Human- und der Veterinärmedizin dar. Sie ermöglichen die Behandlung und Prävention zahlreicher Krankheiten, die früher häufig tödlich verliefen oder schwerwiegende Komplikationen verursachten. In der Human- und Tiermedizin decken Arzneimittel ein breites Spektrum an Indikationen ab – von der Bekämpfung akuter bis hin zur Behandlung chronischer Erkrankungen. Innerhalb der Tiermedizin spielen Arzneimittel in der landwirtschaftlichen Tierhaltung dahingehend eine zentrale Rolle, als dass sie nicht nur die Gesundheit und das Wohlbefinden der Tiere, sondern auch die Lebensmittelsicherheit maßgeblich beeinflussen (Bundesverband für Tiergesundheit, 2019). Gesunde Tiere sind unerlässlich für die Produktion von Fleisch, Milch, Eiern und anderen tierischen Produkten, die frei von Krankheitserregern und Schadstoffen sein müssen (BMEL, 2022b). Zusätzlich steigert der Einsatz von Tierarzneimitteln auch die Produktivität landwirtschaftlicher Betriebe, indem krankheitsbedingte Verluste minimiert werden. In der Vergangenheit wurden bestimmte Arzneimittel, insbesondere Antibiotika, auch zur direkten Leistungssteigerung bei Lebensmittel liefernden Tieren eingesetzt, um deren Wachstum und die Effizienz der Tierhaltung zu fördern (Bretschneider et al., 2008). Aufgrund der Risiken, insbesondere der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen, ist der Einsatz von Antibiotika und anderer Substanzen zur Leistungsförderung in der Europäischen Union mittlerweile seit dem Jahr 2006 verboten (BMEL, 2009a; EU, 2022a). Die Entwicklung von Resistenzen hängt vor allem vom übermäßigen oder falschen Einsatz der antibakteriellen Wirkstoffe ab (Holmes et al., 2016). Daraus resultiert die Notwendigkeit, den Antibiotikaeinsatz bei Nutztieren zu reduzieren, denn Antibiotikaresistenzen stellen eine globale Bedrohung dar, die nicht nur die Tiergesundheit gefährdet, sondern auch gravierende Konsequenzen für die Humanmedizin hat (World Health Organization, 2019). Naghavi et al. (2024) gehen davon aus, dass bis 2050 schätzungsweise 2 Millionen Todesfälle jährlich durch Antibiotikaresistenzen verursacht werden könnten. Seit 2005 gibt es daher umfassende Bemühungen auf europäischer Ebene, den Einsatz von Antibiotika bei Nutztieren zu überwachen und zu verringern, um die Entstehung und Verbreitung resistenter Bakterien zu verhindern (EMA, 2011). Der „Green Deal“ der Europäischen Union und die daraus hervorgegangene „Farm to Fork“-Strategie zielen deshalb darauf ab, den Antibiotikaeinsatz in der Tiermedizin zu reduzieren und gleichzeitig die Entwicklung alternativer Maßnahmen zur Krankheitsprävention und -behandlung zu fördern (Europäische Kommission, 2019; 2020). Neben Antibiotika können auch anderer Arzneimittelgruppen, wie Entzündungshemmer oder Hormone, negative Auswirkungen auf Mensch, Tier und Umwelt haben (Barra Caracciolo et al., 2015; Ojoghoro et al., 2021). So führte der Einsatz und der anschließende Umwelteintrag des Entzündungshemmers Diclofenac zur beinnahen Ausrottung der Geierpopulation in Asien mit weitreichenden Auswirkungen auf das Ökosystem und den Menschen (Oaks et al., 2004). Der One-Health-Ansatz betont die enge 2 Verbindung zwischen der Gesundheit von Menschen, Tieren und der Umwelt. Arzneimittelrückstände können über verschiedene Eintragspfade in die Umwelt gelangen – etwa durch die Ausscheidungen von behandelten Tieren, die unsachgemäße Entsorgung von Medikamenten oder Abwässer aus menschlichen Siedlungen und Betrieben. In der Umwelt können diese Substanzen das Mikrobiom von Böden und Gewässern langfristig beeinflussen und zur Verbreitung von Resistenzen beitragen (Hamscher und Mohring, 2012; Schröder et al., 2020). Auf den oben geschilderten Sachverhalten basierend hat der Gesetzgeber auf europäischer und auch nationaler Ebene klare Vorschriften erlassen, die die Anwendung und Dokumentation von Arzneimitteln regeln (EU, 2022a). So gibt es unter anderem gesetzlich vorgeschriebene Monitoring- und Benchmarking-Systeme, die den Antibiotikaeinsatz überwachen und reduzieren sollen (BMEL, 2021). Zudem sind Tierärzte und Tierhalter von landwirtschaftlichen Nutztieren zur Dokumentation des Einsatzes jeglicher Arzneimittelklassen verpflichtet, um die Lebensmittelsicherheit und den Verbraucherschutz zu gewährleisten (BMEL, 2009b; 2015). Darüber hinaus gibt es strenge Vorgaben für die Zulassung und Empfehlungen zur Entsorgung von Arzneimitteln, um mögliche Umweltschäden zu minimieren (EU, 2022a). Zusätzlich zum rechtlich vorgeschriebenen Monitoringssystem für Antibiotika gibt es nur noch für Stoffe, die in den Anlagen der Verordnung über Stoffe mit pharmakologischer Wirkung aufgeführt sind, gemäß § 1 Abs. 3 der Verordnung über das datenbankgestützte Informationssystem über Arzneimittel des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (DIMDI-AMV) die Vorgabe, dass deren Abgabe an Tierarztpraxen durch pharmazeutische Unternehmer und Großhändler zentral mitgeteilt werden muss. Nach Hamscher und Petri (2017) werden jedoch derzeit nur die Hormone Altrenogest, Chlormadinon und Progesteron erfasst. Für andere Hormone bzw. andere umweltrelevante Wirkstoffe, wie Entzündungshemmer oder Antiparasitika, existiert hingegen keine zentrale Dokumentation und kein Meldesystem. Da aus diesem Grund nicht bekannt ist, welche Mengen dieser Wirkstoffe jeweils eingesetzt werden und davon in die Umwelt gelangen, kann nur schwer vorhergesagt werden, welche potenziellen Gefahren vom Arzneimitteleinsatz bei Tieren ausgehen. Diese Arbeit untersucht daher den Einsatz sämtlicher auf landwirtschaftlichen Betrieben in Deutschland verwendeter Arzneimittel. Zudem erfolgt eine Evaluation von Betriebsparametern, um deren Einfluss auf den Arzneimitteleinsatz zu ermitteln. Im Rahmen des One-Health-Ansatzes wird auch der Arzneimitteleinsatz in der Humanmedizin sowie das Vorkommen von Arzneimitteln in der Umwelt berücksichtigt. Die sich anschließende Umweltrisikoanalyse zeigt die potenziellen Risiken, die der Einsatz von Arzneimitteln in der landwirtschaftlichen Tierhaltung und der Humanmedizin für die Umwelt mit sich bringen kann. Ziel dieser Arbeit ist es, die Wissenslücke über den Arzneimitteleinsatz auf landwirtschaftlichen Betrieben, insbesondere über Antibiotika hinaus, zu schließen und mögliche Konsequenzen für die Umwelt aufzuzeigen. 3 2 LITERATURÜBERSICHT 2.1 ARZNEIMITTELEINSATZ Der Einsatz von Arzneimitteln in der Tierhaltung ist ein wesentlicher Bestandteil der modernen Landwirtschaft, um die Gesundheit und Produktivität von Nutztieren zu gewährleisten. Dieses Kapitel beleuchtet umfassend den Arzneimitteleinsatz und die Verfügbarkeit von Daten zum Arzneimitteleinsatz bei Lebensmittel liefernden Tieren. Zunächst wird in Kapitel 2.1.1 eine Definition von Arzneimitteln gegeben, gefolgt von den gesetzlichen Grundlagen, die deren Einsatz regeln. Dabei wird auch die Bedeutung der tierärztlichen Verschreibung detailliert erklärt. Ein zentrales Element dieses Abschnitts ist das Monitoring des Arzneimitteleinsatzes in Kapitel 2.1.2, das die Überwachung der Abgabemengen, Strategien zur Minimierung des Antibiotikaeinsatzes durch Benchmarking sowie die Meldung von Verbrauchszahlen umfasst. Abschließend wird ein Vergleich zu den Erhebungen in der Humanmedizin gezogen, um ein umfassendes Verständnis der Thematik zu vermitteln und die Parallelen sowie Unterschiede in der Verfügbarkeit der Daten zum Arzneimitteleinsatz zwischen Mensch und Tier aufzuzeigen. 2.1.1 Rechtliche Definitionen des Arzneimittels sowie des Lebensmittel liefernden Tieres und dazugehörige Rechtsgrundlagen Arzneimittel spielen in der modernen Medizin eine zentrale Rolle bei der Behandlung von Krankheiten, der Linderung von Symptomen und der Verbesserung der Gesundheit. Diese Bedeutung erstreckt sich nicht nur auf den Menschen, sondern auch auf Tiere, die von einer Vielzahl von Gesundheitsproblemen betroffen sein können. Die Entwicklung und Anwendung von Human- und Tierarzneimitteln ist das Ergebnis intensiver wissenschaftlicher Forschung und Innovation. Dabei kommen sowohl natürliche als auch synthetische Wirkstoffe zum Einsatz, die in umfangreichen Studien auf ihre Wirksamkeit und Unbedenklichkeit geprüft werden (EU, 2022a). Die Veterinärpharmakologie als Disziplin der Veterinärmedizin und -wissenschaft befasst sich mit der Herstellung, Entwicklung, Prüfung und Anwendung von Arzneimitteln für Tiere. Hier sind Aspekte wie Toxikologie, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von entscheidender Bedeutung. In der Europäischen Union (EU) sind Arzneimittel definiert als: „ … alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die als Mittel zur Heilung oder zur Verhütung menschlicher Krankheiten bezeichnet werden; alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die dazu bestimmt sind, im oder am menschlichen Körper zu Erstellung einer ärztlichen Diagnose oder zur Wiederherstellung, Besserung oder Beeinflussung der menschlichen physiologischen Funktionen angewendet zu werden, gelten ebenfalls als Arzneimittel“ (EU, 2001, Artikel 1). Angelehnt an die allgemeine Definition von Arzneimitteln geht aus der Verordnung (VO) (EU) 4 2019/6 über Tierarzneimittel eine eigene Definition für diese hervor. Demnach sind Tierarzneimittel alle Stoffe oder Stoffzusammenstellungen, - die zur Heilung oder zur Verhütung von Tierkrankheiten bestimmt sind - oder/und im oder am tierischen Körper angewendet oder einem Tier verabreicht werden, um entweder die physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen - oder/und bei Tieren zum Zweck einer medizinischen Diagnose eingesetzt werden - oder/und zur Euthanasie von Tieren bestimmt sind (EU, 2022a). Grundlage des deutschen Tierarzneimittelrechts ist das europäische Tierarzneimittelrecht. Dieses gilt seit dem 28.01.2022 in der gesamten EU und löst das alte Recht mit der Richtlinie 2001/82/EG ab. Abbildung 2.1 zeigt die Elemente des neuen europäischen Tierarzneimittelrechts. Es besteht aus drei neuen Verordnungen, 18 Durchführungsverordnungen und 8 Delegierten Verordnungen. Die VO (EU) 2019/4 regelt die Herstellung, Lagerung, Beförderung, das Inverkehrbringen sowie die Ein- und Ausfuhr von Arzneifuttermitteln und Zwischenerzeugnissen in Europa sowie Regelungen zur Ein- und Ausfuhr aus bzw. in Drittländer. Die Verordnung ergänzt damit die VO (EG) Nr. 183/2005 und ersetzt die Richtlinie 90/169/EWG (EU, 2022b). Die VO (EU) 2019/5 legt Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung, Überwachung und Pharmakovigilanz von Human- und Tierarzneimitteln fest und regelt die Errichtung einer Europäischen Arzneimittelagentur. Die neue Verordnung ändert somit die VO (EG) Nr. 726/2004, die VO (EG) Nr. 1901/2006 und die Richtlinie 2001/83/EG (EU, 2022c). Die VO (EU) 2019/6 ist das Kernstück der neuen Gesetzgebung. Sie regelt die Zulassung, Herstellung, Ein- und Ausfuhr sowie Abgabe und Anwendung von Tierarzneimitteln. Darüber hinaus enthält diese Verordnung Regelungen zu homöopathischen Tierarzneimitteln sowie Regelungen zu Inspektionen und Kontrollen, Beschränkungen und Sanktionen. Sie ersetzt die Richtlinie 2001/82/EG (EU, 2022a). Die Durchführungsverordnungen und Delegierten Verordnungen ergänzen und präzisieren die drei Grundverordnungen. Darüber hinaus gibt es auf europäischer Ebene weitere Verordnungen, die für die Zulassung oder Anwendung von Tierarzneimitteln relevant sind, wie z.B. die VO (EU) Nr. 37/2010 über Rückstandshöchstmengen in Lebensmitteln tierischen Ursprungs. Abbildung 2.1 zeigt neben dem Überblick über die Rechtsgrundlagen des europäischen Tierarzneimittelrechts auch einen Ausschnitt aus dem deutschen Tierarzneimittelrecht. An oberster Stelle steht das Gesetz über den Verkehr mit Tierarzneimitteln und zur Durchführung des Tierarzneimittelrechts der Europäischen Union, kurz Tierarzneimittelgesetz (TAMG). Dieses ist zeitgleich mit dem neuen EU-Recht am 28.01.2022 in Kraft getreten. Zuvor waren die Belange der Tierarzneimittel gemeinsam mit den Humanarzneimitteln im Arzneimittelgesetz geregelt. Für weitere Anpassungen trat am 01.01.2023 die erste Novelle des TAMG in Kraft, der Entwurf einer weiteren Änderung mit Stand vom 18.07.2024 befindet sich im Notifizierungsverfahren der EU. Das TAMG 5 regelt ergänzend zur VO (EU) 2019/6 die meisten Belange von der Zulassung, über die Herstellung und den Vertrieb, bis hin zur Kennzeichnung sowie Anwendung und Abgabe von Tierarzneimitteln (BMEL, 2021). Die Verordnung über tierärztliche Hausapotheken (TÄHAV) regelt den Erwerb, die Herstellung, Prüfung, Lagerung und Abgabe von Arzneimitteln sowie die Verschreibung und Anwendung von Arzneimitteln durch Tierärzte. Die letzte Novellierung der TÄHAV erfolgte im Jahr 2018 (BMEL, 2009b). Der Bundesrat hat in seiner 1047. Sitzung am 27. 09. 2024 beschlossen, einem Änderungs- entwurf zur TÄHAV mit Stand vom 24.07.2024 unter Berücksichtigung einiger Änderungen zuzustimmen (Bundesrat, 2024). Daher ist mit dem Inkrafttreten dieser TÄHAV-Novelle in Kürze zu rechnen. Neben der TÄHAV regelt die Verordnung über Nachweispflichten der Tierhalter für Arzneimittel, die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind (THAMNV) die Dokumentationspflichten der Tierhalter (BMEL, 2015). Die Viehverkehrsverordnung (ViehVerkV) regelt darüber hinaus die Kennzeichnung verschiedener Tierkategorien (BMEL, 2020). Zusätzlich gibt es eine Vielzahl weiterer Verordnungen, die für den Umgang mit Tierarzneimitteln relevant sein können. Wenn ein Tierarzt in der EU ein Arzneimittel anwenden oder abgeben will, muss er sich an die vorgeschriebene Dokumentation halten. Die VO (EU) 2019/6 definiert zu Beginn den Begriff der tierärztlichen Verschreibung. Eine tierärztliche Verschreibung ist: Abbildung 2.1 | Überblick über die Rechtsgrundlagen zur Tierarzneimittelgesetzgebung in Europa sowie der Bundesrepublik Deutschland 6 „ … ein von einem Tierarzt ausgestelltes Dokument für ein Tierarzneimittel oder ein Humanarzneimittel für dessen Verwendung bei Tieren“ (EU, 2022a, Artikel 4 Absatz 33). Sie muss neben der Identität des behandelten Tieres oder der Tiergruppe die vollständigen Kontaktangaben des Tierhalters, die Kontaktangaben des Tierarztes sowie das Ausstellungsdatum, eine Unterschrift und Angaben zum Arzneimittel wie Name, Wirkstoff, Darreichungsform und Stärke, Menge, Dosierung, bei Lebensmittel liefernden Tieren die Wartezeit und eventuelle Warnhinweise enthalten. Bei einer Umwidmung von Arzneimitteln sowie einer Verschreibung zur Pro- oder Metaphylaxe muss dies auch aus der tierärztlichen Verschreibung ersichtlich werden (EU, 2022a, Artikel 105). §52 des TAMG sieht eine Verordnungsermächtigung vor, um die Vorschriften des Artikels 105 der VO (EU) 2019/6 um weitere Bestimmungen zu ergänzen (BMEL, 2021, §52 Absatz 1.4). Aktuell werden derartige weitere Bestimmungen in der TÄHAV von 2018 geregelt. Die aktuell überarbeitete und am 27.09.2024 vom Bundesrat beschlossene Version der TÄHAV sieht dabei vor, dass durch den Tierarzt bei jeder Anwendung oder Abgabe eines Tierarzneimittels, Humanarzneimittels oder eines veterinärmedizinischen Produktes eine tierärztliche Verschreibung, der sogenannte Anwendungs- und Abgabedokumentationsbeleg (AUA-Beleg), mit den Angaben nach Artikel 105 Absatz 5 der VO (EU) 2019/6, auszustellen ist. Dies gilt sowohl für verschreibungspflichtige als auch für nicht verschreibungspflichtige und apothekenpflichtige Tierarzneimittel, Humanarzneimittel und veterinärmedizintechnische Produkte (Bundesrat, 2024). Der Tierarzt muss den AUA-Beleg unverzüglich an den Tierhalter aushändigen (BMEL, 2009b, §13 Absatz 2). Der Beleg muss mindestens fünf Jahre jederzeit lesbar und unveränderlich von Tierarzt und Tierhalter aufbewahrt werden (BMEL, 2009b, §13 Absatz 7). Um die Unveränderlichkeit zu gewährleisten, werden die AUA-Belege auf den meisten Betrieben in analoger Form aufbewahrt. Welche Tiere in Europa zu den Lebensmitteln liefernden Tieren zählen, für die in Deutschland ein solcher AUA-Beleg ausgestellt werden muss, ist rechtlich wie folgt definiert: „Der Lebensmittelgewinnung dienende Tiere sind Tiere, die für den Zweck der Lebensmittelgewinnung gezüchtet, aufgezogen, gehalten, geschlachtet oder geerntet werden.“ (EU, 2009, Artikel 2b). Eine weitere Definition findet sich im nationalen Recht im Lebensmittel- und Futtermittelgesetzbuch: „Nutztiere: Tiere einer Art, die üblicherweise zum Zweck der Gewinnung von Lebensmitteln oder sonstigen Produkten gehalten wird, sowie Pferde ...“ (BMEL, 2022b, §3 Absatz 1.9). Diese Arbeit beschränkt sich auf die Tierarten Rind, Schwein und Huhn. Tabelle 2.1 zeigt die Anzahl der pro Tierart gehaltenen Tiere im Jahr 2020 sowie die Anzahl der Betriebe pro Tierkategorie in Deutschland. Hier zeigt sich, dass es neben den für diese Arbeit ausgewählten Tierkategorien noch weitere Tierarten gibt, die in relevanten Größenordnungen als Nutztiere gehalten werden. Jedoch stellen die gewählten Tierkategorien den größten Anteil der in Deutschland gehaltenen Tieren da. 7 Wer in Deutschland Lebensmittel liefernde Tiere halten möchte, muss die Haltung vor Beginn der Behörde anzeigen (BMEL, 2020 § 26). Zudem müssen alle Zu- und Abgänge von Tieren im Bestandsregister und tierartspezifisch über das Herkunftssicherungs- und Informationssystem für Tiere (HI-Tier) dokumentiert werden (BMEL, 2020). Außerdem regelt das Gesetz für Agrarstatistiken eine Vielzahl weiterer Erhebungen über Tierbestände und andere Bereiche der Land- und Forstwirtschaft (BMEL, 2022a). Tierart Betriebe 2020* Tiere 2020* Anteil Betriebe Anteil Tiere Rinder 108.032 11.274.534 42,45% 5,29% Schweine 31.852 26.299.994 12,52% 12,34% Hühner 49.388 159.118.147 19,41% 74,65% Schafe 19.870 1.809.264 0,78% 0,85% Ziegen 10.459 154.906 4,11% 0,07% Einhufer 41.423 453.662 16,28% 0,21% Truthühner 1.907 11.579.145 0,75% 5,43% Gänse 4.507 323.515 1,77% 0,15% Enten 4.955 2.127.359 1,95% 1,00% Gesamt 254.510 213.140.526 100% 100% *Statistisches Bundesamt (2021b) Tabelle 2.1 | Anzahl der Betriebe und der gehaltenen Tiere mit deren Anteil an den in Deutschland durch die Landwirtschaftszählung zum Stichtag 01.03.2020 erhobenen Tierarten 2.1.2 Monitoring des Arzneimitteleinsatzes Neben Tierzahlen und anderen landwirtschaftlichen Parametern gibt es in der EU und in Deutschland noch weitere gesetzlich geregelte Melde- und Erhebungssysteme. Die Zunahme antibiotikaresistenter Bakterien und die damit verbundene Gefährdung der Gesundheit von Mensch und Tier (Naghavi et al., 2024) sowie erste Studien zur Erfassung des Antibiotikaeinsatzes in Nutztierbeständen (ML/LAVES Niedersachsen, 2011) haben zur Einführung der ersten Überwachungssysteme für den Antibiotikaverkauf geführt. Seit 2005 werden auf europäischer Ebene Daten zum Verkauf antibakterieller Wirkstoffe erfasst (EMA, 2011). Trotz der Bemühungen auf europäischer Ebene, einheitliche Überwachungssysteme zu etablieren, existierten in den verschiedenen Mitgliedsstaaten unterschiedliche Systeme (Werner et al., 2018) ), was zur Harmonisierung der Überwachung des Antibiotikaverkaufs und -einsatzes durch die Vorgaben der VO (EU) 2019/6 geführt hat. Diese Arbeit beschränkt sich auf die in Deutschland vorkommenden Monitoringsysteme. 2.1.2.1 Monitoring der Antibiotika-Abgabemengen Im Jahr 2011 wurde erstmals in Deutschland eine rechtlich geregelte Erfassung der von Pharma- und Großhandelsunternehmen an Tierärzte verkauften Antibiotikamengen durchgeführt. Die Zahlen wurden im folgenden Jahr vom Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) veröffentlicht. Seitdem werden diese Daten jährlich erhoben und vom BVL publiziert. Hersteller sowie 8 Inhaber einer Großhandelsvertriebserlaubnis müssen bis zum 31. März des folgenden Jahres die an tierärztliche Hausapotheken und Apotheken abgegebenen antibiotisch wirksamen Tierarzneimittel mit Menge sowie den ersten beiden Ziffern der Postleitzahl der empfangenden Stelle über das Tierarzneimittel-Abgabenmengen-Register (TAR) an das BVL melden (BMEL, 2021, $ 45 Absatz 6). Tabelle 2.2 zeigt die an Tierärzte in den Jahren 2011 und 2020 verkauften Antibiotikamengen nach Wirkstoffgruppen sowie die Differenz zwischen dem Jahr 2011 und 2020 in Tonnen. Insgesamt konnte über die neun Jahre eine Reduzierung der jährlichen Abgabemengen von über 1.000 t dokumentiert werden. Durch das BVL werden zwar alle verkauften Antibiotika erhoben, jedoch werden einzelne Daten aus Gründen des Geschäfts- und Betriebsgeheimnisses nicht veröffentlicht. Dies trifft insbesondere dann zu, wenn es nur einen Zulassungsinhaber für einen bestimmten Wirkstoff gibt, wie am Beispiel der Nitrofurane und der Ionophore in der nachfolgenden Tabelle 2.2 zu sehen ist. Wirkstoffgruppe Menge in t 2011* Menge in t 2020* Differenz in t 2011-2020* Aminoglykoside 47 36 -11 Cephalosporine der 1. Generation 2 2 0 Cephalosporine der 3. Generation 2,1 1 -1,1 Cephalosporine der 4. Generation 1,4 0,3 -1,1 Fenicole 6,1 6,3 +0,2 Fluorchinolone 8,2 6,4 -1,8 Folsäureantagonisten 30 8,9 -21,1 Fusidinsäure - - - Ionophore - - - Lincosamide 17 13 -4 Makrolide 173 61 -112 Nitrofurane - - - Nitroimidazole - - - Penicilline 528 278 -250 Pleuromutiline 14 11 -3 Polypeptidantibiotika 127 60 -67 Sulfonamide 185 65 -120 Tetracycline 564 148 -416 Gesamt 1.706 701 -1.005 *BVL (2021) Tabelle 2.2 | Antibiotika-Abgabemengen in der Tiermedizin nach Wirkstoffklassen im Jahr 2020 in Deutschland Neben den reinen Mengen veröffentlicht das BVL auch jedes Jahr eine Antibiotika-Abgabemengen- Karte. Abbildung 2.2 zeigt die Deutschlandkarte mit den Postleitregionen und der in die jeweilige Region abgegebenen Antibiotikamenge für das Jahr 2020. Je dunkler die Farbe, desto höher ist die Abgabe von Antibiotika durch Industrie und Großhandel an Tierärzte und Apotheken. Die vom BVL gesammelten Daten werden jährlich an die EU gemeldet und dort ausgewertet (EMA, 2021a). Für eine bessere Vergleichbarkeit zwischen den Ländern der EU werden die Daten in mg pro „Population Correction Unit“ (PCU) umgerechnet. Der PCU-Wert errechnet sich aus dem Gewicht der gehaltenen und geschlachteten Tieren eines Mitgliedslandes (EMA, 2021a). Deutschland lag 2020 mit 9 einem Wert von 83,8 mg/PCU leicht unter dem EU-weiten Durchschnittswert aller 31 Länder von 89,00 mg/PCU (EMA, 2021b). Abbildung 2.2 | Antibiotika-Abgabemengen in der Tiermedizin nach Postleitzahlregionen im Jahr 2020 (BVL, 2021) 10 2.1.2.1 Erfassung des Antibiotikaeinsatzes und Antibiotikaminimierung (Benchmarking) Das TAMG setzt sich unter anderem zum Ziel, den Einsatz von antibiotisch wirksamen Arzneimitteln zu reduzieren. Ein wichtiger Bestandteil dieses Konzepts ist das Vergleichssystem der betrieblichen Therapiehäufigkeiten mit den bundesweiten Kennzahlen, bekannt als Benchmarking-System (BMEL, 2021, Abschnitt 4, Unterabschnitt 5). Dieses System wurde im Rahmen der 16. Novelle des Arzneimittelgesetzes (AMG) eingeführt und ist seit dem zweiten Halbjahr 2014 für Mastbetriebe verpflichtend. Seit 2023 werden auch für Milchrinder-, Sauen- und Legehennenhaltungen betriebliche Therapiehäufigkeiten ermittelt. Tabelle 2.3 zeigt alle Tierkategorien, die ab einer bestimmten Bestandsuntergrenze an dem Benchmarking-System teilnehmen müssen. Bei betriebsspezifischer Überschreitung festgelegter Kennzahlen müssen entsprechende Maßnahmen ergriffen werden. Die bundesweiten Kennzahlen werden vom BVL ermittelt und veröffentlicht. Nutzungsart Erläuterung Bestands- untergrenze pro Betrieb Milchkühe Rinder, die der Milcherzeugung dienen, ab der ersten Abkalbung 25 Tiere Kälber, Zukauf nicht auf dem Tierhaltungsbetrieb geborene Kälber ab der Einstallung im aufnehmenden Betrieb bis zu einem Alter von 12 Monaten 25 Tiere Saugferkel nicht abgesetzte Saugferkel ab der Geburt bis zu dem Zeitpunkt, an dem das jeweilige Tier vom Muttertier abgesetzt wird 85 Sauen Ferkel unter 30 kg Ferkel ab dem Zeitpunkt, ab dem das jeweilige Tier vom Muttertier abgesetzt wird bis zum Erreichen eines Gewichts von 30 kg 250 Tiere Mastschweine zur Mast bestimmte Schweine ab einem Gewicht von mehr als 30 kg 250 Tiere Zuchtschweine zur Zucht gehaltene Sauen und Eber ab der Einstallung zur Ferkelerzeugung 85 Tiere Masthühner zur Gewinnung von Fleisch bestimmte Hühner ab dem Zeitpunkt des Schlüpfens des jeweiligen Tieres 10.000 Tiere Legehennen zur Gewinnung von Konsumeiern bestimmte Hühner ab der Aufstallung im Legebetrieb 4.000 Tiere Junghennen zur Gewinnung von Konsumeiern bestimmte Hühner ab dem Zeitpunkt des Schlüpfens des jeweiligen Tieres bis zur Aufstallung im Legebetrieb 1.000 Tiere Mastputen zur Gewinnung von Fleisch bestimmte Puten ab dem Zeitpunkt des Schlüpfens des jeweiligen Tieres 1.000 Tiere (BVL, 2024) Tabelle 2.3 | Übersicht der Nutzungsarten und Bestandsuntergrenzen von Betrieben mit Lebensmittel liefernden Tieren im Benchmarking Für die Ermittlung der Therapiehäufigkeiten müssen Tierhalter jeweils bis zum Stichtag des Halbjahres (14. Juli oder 14. Januar) die Anzahl der gehaltenen Tiere je Nutzungsart melden. Seit 2023 meldet der Tierarzt die Verschreibung, Anwendung oder Abgabe antibiotisch wirksamer Arzneimittel für den jeweiligen Betrieb zum jeweiligen Stichtag. Die Meldungen erfolgen über die HI-Tier. 11 Die Ermittlung der Therapiehäufigkeit erfolgt durch die überwachende Behörde nach der offiziellen Formel aus Abbildung 2.3. Neben den betriebsspezifischen Kennzahlen ermittelt das BVL zwei bundesweite Kennzahlen. Kennzahl 1 wird durch den Median über alle betriebsspezifischen Kennzahlen gebildet. Sie gibt den Wert an, unter dem 50 % aller erfassten Therapiehäufigkeiten liegen. Kennzahl 2 wird durch das 3. Quartil gebildet und gibt so den Wert an, unter dem 75 % aller erfassten Therapiehäufigkeiten liegen. Kennzahl 1 und 2 bilden die Grundlage für das Benchmarking. Liegt ein Betrieb mit seiner Therapiehäufigkeit über Kennzahl 1, muss der Betrieb mit seinem Tierarzt die Gründe für den häufigen Antibiotikaeinsatz ermitteln und gegebenenfalls Maßnahmen ergreifen. Überschreitet ein Betrieb mit seiner Therapiehäufigkeit Kennzahl 2, ist ein Maßnahmenplan zur Senkung des Antibiotikaeinsatzes zu erstellen und an die zuständige Überwachungsbehörde zu übermitteln (BMEL, 2021, § 58). Um das Benchmarking noch zielgerichteter zu gestalten, wurden mit der Novelle des TAMG, die am 01.01.2023 in Kraft getreten ist, zusätzlich Gewichtungsfaktoren definiert. Bei Langzeitpräparaten zur mehrmaligen Anwendung wird ein Gewichtungsfaktor verwendet, der sich aus der Anzahl der Intervalltage plus 1 ergibt. Eine Therapie mit einem „One-Shot“-Langzeitpräparat wirkt sich aufgrund des Gewichtungsfaktors 5 nun genauso stark auf die Therapiehäufigkeit des Betriebes aus wie 5 Behandlungen mit einem einfachen Präparat. Werden Präparate mit Wirkstoffen aus der Gruppe der Cephalosporine 3. oder 4. Generation, der Fluorchinolone oder Colistin bei Nutztieren angewendet, geht ein Gewichtungsfaktor von 3 in die Berechnung der Therapiehäufigkeit mit ein (BMEL, 2021). Dies bedeutet, dass bei der Anwendung eines Langzeitpräparats, das beispielsweise ein Cephalosporin der 4. Generation enthält, ein Gewichtungsfaktor von 15 (5 x 3) verwendet werden muss. 2.1.2.2 Verbrauchszahlenmeldung Die Verbrauchszahlenmeldung ist ein Monitoringsystem ohne Benchmarking und geht zurück auf den Green Deal der europäischen Kommission. Sie beinhaltet im Gegensatz zum Benchmarking-System alle Nutzungsarten der Tierarten Rind, Schwein, Huhn und Pute unabhängig von der Bestandsgröße. So muss der Tierarzt jede Verschreibung, Anwendung oder Abgabe eines antibiotisch wirksamen Arzneimittels über die HI-Tier melden, auch wenn es sich dabei beispielsweise um eine Einzeltierbehandlung einer Legehenne aus einer privaten Hobbyhaltung mit nur 3 Hühnern handelt. Das BVL verarbeitet die in Tabelle 2.4 aufgeführten Daten weiter und meldet diese an die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA). Nach europäischem Recht wird diese Verbrauchszahlenmeldung ab dem 𝑇𝑇ℎ𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒ℎä𝑢𝑢𝑓𝑓𝑒𝑒𝑓𝑓𝑓𝑓𝑒𝑒𝑒𝑒𝑓𝑓 = ∑[(𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝑒𝑒ℎ𝑙𝑙 𝑏𝑏𝑒𝑒ℎ𝑒𝑒𝐴𝐴𝑎𝑎𝑒𝑒𝑙𝑙𝑓𝑓𝑒𝑒 𝑇𝑇𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒) × (𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝑒𝑒ℎ𝑙𝑙 𝐵𝐵𝑒𝑒ℎ𝑒𝑒𝐴𝐴𝑎𝑎𝑙𝑙𝑢𝑢𝐴𝐴𝑓𝑓𝑎𝑎𝑓𝑓𝑒𝑒𝑓𝑓𝑒𝑒)] 𝐷𝐷𝑢𝑢𝑒𝑒𝐷𝐷ℎ𝑎𝑎𝐷𝐷ℎ𝐴𝐴𝑒𝑒𝑓𝑓𝑓𝑓𝑙𝑙𝑒𝑒𝐷𝐷ℎ𝑒𝑒 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝑒𝑒ℎ𝑙𝑙 𝑓𝑓𝑒𝑒ℎ𝑒𝑒𝑙𝑙𝑓𝑓𝑒𝑒𝐴𝐴𝑒𝑒𝑒𝑒 𝑇𝑇𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒 𝑒𝑒𝑒𝑒𝑝𝑝 𝐻𝐻𝑒𝑒𝑙𝑙𝑏𝑏𝐻𝐻𝑒𝑒ℎ𝑒𝑒 Abbildung 2.3 | Ermittlung der Therapiehäufigkeit eines Tierhaltungsbetriebes nach TAMG (BMEL, 2013) 12 Jahr 2026 auf Enten, Gänse, Schafe, Ziegen, Fische, Pferde und der Lebensmittelgewinnung dienenden Kaninchen, sowie ab 2029 auf Hund und Katze ausgeweitet (Europäische Kommission, 2021 Artikel 15). National wird die verpflichtende Datenmeldung für Hund und Katze nach derzeitigem Stand schon im Jahr 2025 anvisiert (BMEL, 2021). Erforderliche Daten Erläuterung UPD-Package Identifier Eindeutiger, einzigartiger Identifizierungscode des Arzneimittels (mit Informationen zu Packungsgröße und Verpackung) zum Vergleich unter den Mitgliedstaaten Zulassungsnummer Bezugsnummer der nationalen Datenbank Arzneimittelbezeichnung Der Name des Arzneimittels Packungsgröße Die Packungsgröße des Arzneimittels Name der Tierarztpraxis Entsprechend der Stammdaten zur Betriebsnummer Datum Insgesamt verschriebene, angewendete oder abgegebene Menge dieses Arzneimittels Eintrag mit Auswahl dazugehöriger Einheit Nutzungsart Auswahl entsprechend der hinterlegten Liste in HI- Tier Anzahl behandelter Tiere Anzahl Behandlungstage Registriernummer des tierhaltenden Betriebs Tabelle 2.4 | Erforderliche Angaben für die Meldungen der Verbrauchszahlen nach § 56 TAMG 2.1.2.3 Wissenschaftliche Erhebungen Neben gesetzlich vorgeschriebenen Monitoringsystemen gibt es auch wissenschaftliche Erhebungen zum Arzneimitteleinsatz in der Tiermedizin. Abbas et al. (2001) dokumentierten schon früh neben dem Einsatz von Humanarzneimitteln auch den Antibiotikaeinsatz in der Tiermedizin in Brandenburg. Neben weiteren kleineren Erhebungen stellen die Erhebungen im Zusammenhang mit der „Veterinary Consumption of Antibiotics“ (VetCAb) Studie die größten wissenschaftlichen Erhebungen in der deutschen Tiermedizin dar. VetCAb untersuchte den Einsatz von Antibiotika in der Nutztierhaltung (Rind, Schwein, Hähnchen) sowie dessen Entwicklung über eine längere Zeitspanne (Hemme et al., 2018; Hommerich et al., 2019; Kasabova et al., 2021). Mitrenga et al. (2020) geben einen ersten Eindruck über die Therapiehäufigkeiten von Antibiotika und nicht-antibiotischen Wirkstoffen in der deutschen Kälbermast. Auch in anderen europäischen Ländern ist das wissenschaftliche Interesse am Einsatz von Arzneimitteln in der Nutztierhaltung groß. Kuipers et al. (2016) untersuchten z.B. den Antibiotikaeinsatz und van der Laan et al. (2021) den Einsatz von Sexualhormonen bei niederländischen Milchkuhherden. Olmos Antillón et al. (2020) untersuchten den Antibiotikaeinsatz bei ökologisch und nicht ökologisch arbeitenden Milchkuhherden in Schweden. 13 2.1.2.4 Erhebungen in der Humanmedizin In der Humanmedizin gibt es neben wissenschaftlichen Untersuchungen zum Arzneimitteleinsatz, wie z.B. die Studie von Schröder et al. (2020) zeigt, deutlich mehr verfügbare Daten als in der Tiermedizin. Dies liegt zum einen daran, dass in der Humanmedizin der Patient seine Arzneimittel in der Apotheke und nicht beim Arzt erhält und somit eine Verschreibung vorliegt, die heutzutage digital verarbeitet werden kann. Zum anderen erfolgt die Abrechnung der Kosten in der Regel über die Krankenkassen, womit eine zentrale Erfassung möglich ist. Seit 1985 berichtet der Arzneiverordnungs-Report über die ärztlichen und zahnärztlichen Arzneiverordnungen in Deutschland. Hierfür werden vom wissenschaftlichen Institut der AOK die Rezepte der gesetzlichen Krankenversicherung ausgewertet und im jährlich erscheinenden Bericht veröffentlicht (Ludwig et al., 2022). Zudem gibt es gewerbliche Anbieter, die den deutschen Humanarzneimittelmarkt analysieren und dokumentieren (siehe Angaben in Publikation 2). 2.2 ARZNEIMITTTELRISIKEN FÜR DIE UMWELT Nach der Betrachtung der Grundlagen für den Einsatz von Arzneimitteln bei Lebensmittel liefernden Tieren und den entsprechenden Monitoring-Mechanismen wird der Fokus nun auf die potenziellen Risiken von Arzneimitteln für die Umwelt gerichtet. Dieses Kapitel beleuchtet die vielfältigen Aspekte und Herausforderungen, die mit der Präsenz von Arzneimitteln in der Umwelt verbunden sind. In Kapitel 2.2.1 werden zunächst Spurenstoffe und ihre Bedeutung im Umweltkontext definiert. Anschließend wird in Kapitel 2.2.2 detailliert auf die verschiedenen Eintragspfade von Arzneimitteln in die Umwelt eingegangen, wobei zwischen Human- und Tierarzneimitteln unterschieden wird. Ein weiterer wichtiger Bestandteil dieses Kapitels ist die Umweltverträglichkeitsprüfung von Arzneimitteln, auf die in Kapitel 2.2.3 eingegangen wird. Dabei wird sowohl das Verfahren für Human- als auch für Tierarzneimittel betrachtet. Abschließend werden die tatsächlichen Funde von Arzneimitteln in der Umwelt auf globaler und nationaler Ebene in Kapitel 2.2.4 dargestellt und deren Auswirkungen beschrieben. Durch diese umfassende Betrachtung wird ein tiefgehendes Verständnis der Risiken und Konsequenzen vermittelt, die mit dem Einsatz von Arzneimitteln für die Umwelt einhergehen. 2.2.1 Spurenstoffe Spurenstoffe, auch als Mikroschadstoffe oder Mikroverunreinigungen bekannt, sind chemische Verbindungen, die in einer geringen Konzentration, z.B. in unseren Gewässern, nachzuweisen sind. Sie stammen aus verschiedenen Quellen, einschließlich industrieller Prozesse, Landwirtschaft, Haushalte und Verkehr. Spurenstoffe umfassen eine breite Palette von Verbindungen, darunter Arzneimittelwirkstoffe (Barra Caracciolo et al., 2015), Pestizide (Akash et al., 2022), Flammschutzmittel (Yao et al., 2021), Mikroplastik (Mattsson et al., 2015) und viele andere chemische Substanzen. Diese Verbindungen können persistent sein, was bedeutet, dass sie nur langsam abgebaut werden, oder sie können sich bioakkumulieren, was beides potenziell negative Auswirkungen auf die 14 Umwelt und die menschliche Gesundheit haben kann (Murray et al., 2010). Die Quellen von Spurenstoffen sind z.B. industrielle Einleitungen, kommunale Abwässer, landwirtschaftliche Betriebe und atmosphärische Ablagerungen. Einmal in die Umwelt freigesetzt, können diese Verbindungen durch verschiedene Transportwege wie Wasserströme, atmosphärische Depositionen und Bodenversickerung verbreitet werden. Dies führt dazu, dass Spurenstoffe in verschiedenen Umweltkompartimenten vorhanden sind, einschließlich Wasser, Boden, Luft und biologischen Organismen (Bottoni und Caroli, 2018). Spurenstoffe können eine Vielzahl von negativen Auswirkungen auf die Umwelt und die menschliche Gesundheit haben. Sie können ökotoxische Effekte auf aquatische und terrestrische Ökosysteme haben (Parolini, 2020), die Biodiversität verringern (Groh et al., 2022) und die Wasserqualität beeinträchtigen (Naz et al., 2022). Darüber hinaus können einige Spurenstoffe potenziell krebserregend oder endokrin aktiv sein, was bedeutet, dass sie hormonelle Störungen bei Menschen und Tieren verursachen können (Kidd et al., 2007). 2.2.2 Eintragspfade von Arzneimitteln in die Umwelt Der Eintrag von Arzneimittelrückständen in die Umwelt stellt ein wachsendes Problem dar, das weitreichende ökologische und gesundheitliche Auswirkungen haben kann. Die Verunreinigungen gelangen durch verschiedene Pfade in aquatische und terrestrische Systeme. Der primäre Eintragspfad von Arzneimitteln in die Umwelt erfolgt durch menschliche und tierische Ausscheidungen, die aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe enthalten. Diese werden beispielsweise über das Abwassersystem in Kläranlagen transportiert, wo sie nicht immer vollständig entfernt oder abgebaut werden. Die behandelten Abwässer, die in Flüsse oder Seen eingeleitet werden sowie der Klärschlamm, der als Dünger in der Landwirtschaft verwendet wird, können somit signifikante Quellen der Arzneimittelbelastung darstellen (Schröder et al., 2020). Abbildung 2.4 zeigt eine schematische Übersicht über die Haupteintragspfade in der Human- und Tiermedizin. Dabei ist der größte Unterschied, dass Arzneimittel in der Humanmedizin ihren Weg primär über das Abwasser in die Umwelt finden und in der Tiermedizin vor allem über den ausgebrachten Wirtschaftsdünger auf landwirtschaftliche Flächen. 2.2.2.1 Humanarzneimittel In der Humanmedizin resultieren die Eintragspfade von Arzneimitteln in die Umwelt hauptsächlich aus der Anwendung und Entsorgung eben dieser Substanzen. Nach der Einnahme werden pharmazeutische Wirkstoffe teilweise unverändert oder als Metabolite über menschlichen Urin und Fäkalien ausgeschieden. Diese Ausscheidungen gelangen über das häusliche Abwassersystem in kommunale Kläranlagen. Obwohl moderne Kläranlagen effizient organische Stoffe eliminieren können, sind sie oft nicht vollständig in der Lage, alle pharmazeutischen Rückstände zu entfernen oder abzubauen. Folglich werden diese Substanzen mit dem behandelten Abwasser in Oberflächengewässer eingeleitet (Schröder et al., 2020). Ein weiterer relevanter Pfad ist die unsachgemäße Entsorgung von Medikamentenresten, die direkt in das Abwassersystem gelangen, wenn sie beispielsweise in Toiletten oder Waschbecken 15 entsorgt werden (Bashatah und Wajid, 2020). Darüber hinaus kann das Abduschen nach der Anwendung von medizinischen Salben und Cremes, wie sie z.B. nach sportlichen Aktivitäten oder zur Hautpflege verwendet werden, ebenfalls zu einem Eintrag von pharmazeutischen Rückständen in das Abwassersystem führen (Vieno und Sillanpää, 2014). 2.2.2.2 Tierarzneimittel In der Tiermedizin muss beim Umwelteintrag von Arzneimitteln zwischen landwirtschaftlich gehaltenen Tieren und Haus- bzw. Heimtieren unterschieden werden. In Abbildung 2.6 wird dargestellt, dass bei Nutztieren vor allem Gülle, aber auch Stallstäube die primären Eintragspfade von Arzneimitteln in die Umwelt sind. Nach der Verabreichung von Medikamenten werden Wirkstoffe oder deren Metabolite über den Kot und Urin der Tiere ausgeschieden. Diese Ausscheidungen werden in Form von Gülle oder Festmist gesammelt und als Dünger in der Landwirtschaft verwendet, was zu einer Einführung von pharmazeutischen Rückständen in den Boden und potenziell in Oberflächengewässer führen kann (Hamscher und Mohring, 2012). Auch die Lagerung oder Verarbeitung der Gülle in Biogasanlagen kann einen Einfluss auf den potenziellen Eintrag von Arzneimitteln in die Umwelt haben (Wohde et al., 2016). Stallstäube entstehen, wenn Medikamentenpartikel, die beispielsweise oral an Tiere verabreicht werden, in der Stallluft freigesetzt werden. Diese Partikel können sich an Staub binden und werden beim Lüften Abbildung 2.4 | Übersicht der Haupteintragspfade von Arzneimitteln in der Human- und Tiermedizin sowie der pharmazeutischen Industrie 16 der Ställe in die Umgebung abgegeben. Stallstäube können durch den Wind verbreitet werden und somit Arzneimittelrückstände über weite Strecken transportieren, wodurch sie in angrenzende Ökosysteme gelangen können (Hamscher et al., 2003). Ein weiterer bedeutender Pfad ist der direkte Eintrag von äußerlich angewendeten Arzneimitteln, besonders bei Weidetieren. Behandlungen mit antiparasitären Pour-on-Präparaten können dazu führen, dass Wirkstoffe beim Kontakt mit der Vegetation direkt von der Haut der Tiere abgegeben oder durch Regen in die umliegende Umwelt abgespült werden und so in den Boden und nahe gelegene Wasserwege gelangen (Boxall et al., 2004). Auch ein direkter Eintrag durch Ausscheidungen von Weidetieren auf Grünland kann eine Rolle für den Eintrag von Arzneimitteln in die Umwelt spielen. Haustiere verbinden die Eintragspfade aus der Humanmedizin und der Nutztierhaltung. Arzneimittel, die Haustieren verabreicht werden, gelangen durch deren Ausscheidungen, die oft in Parks oder Gärten hinterlassen werden, in den Boden. Auch der direkte Eintrag in Gewässer kann beim Baden von beispielsweise Hunden nach einer Ektoparasitenbehandlung vorkommen (Boxall et al., 2004). So können nach topischer Behandlung zudem über ausgebürstete Haare/Fell Arzneimittelrückstände in die Umwelt gelangen. Auch das Waschen von Haustieren in Dusche oder Badewanne sowie die Entsorgung von Kot und Urin über die häusliche Toilette kann dazu führen, dass Medikamentenreste ins häusliche Abbildung 2.5 | Übersicht der Eintragspfade von Arzneimittelrückständen aus der Haltung von Haustieren 17 Abwassersystem und letztlich in Kläranlagen und Oberflächengewässer eingeleitet werden. Um die potenzielle Belastung der Umwelt durch Arzneimittelrückstände aus der Tiermedizin zu minimieren, gibt es immer mehr Bestrebungen, die Tierärzteschaft und Tierhaltende für diese Thematik zu sensibilisieren (Bundesverband für Tiergesundheit, 2024). Ein Verständnis über den Verlauf der jeweiligen Eintragspfade und über die Unterschiede zwischen verschiedenen Tierkategorien sowie zwischen Human- und Tiermedizin hilft einerseits, in der Umwelt gefundene Arzneimittel potenziellen Quellen zuzuordnen und kommt andererseits auch in der Umweltverträglichkeitsprüfung im Zulassungsverfahren für einen Wirkstoff zum Tragen. 2.2.3 Umweltverträglichkeitsprüfung von Arzneimitteln In der Europäischen Union dürfen Arzneimittel erst nach Abschluss eines Zulassungsverfahrens in den Verkehr gebracht werden (EU, 2001; 2022a). Im Rahmen dieses Zulassungsverfahrens muss der pharmazeutische Unternehmer ein Dossier vorlegen. Die erforderlichen Unterlagen für dieses Dossier sind für Tierarzneimittel in Artikel 8 der Verordnung (EU) 2019/6 (EU, 2022a) und für Humanarzneimittel in Artikel 6 der Verordnung (EG) 726/2004 (EU, 2004) geregelt. Neben Informationen zum Antragsteller und zu technischen Unterlagen für den Nachweis der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels muss auch das Ergebnis einer Umweltverträglichkeitsprüfung – Environmental Risk Assessment (ERA) – mit eingereicht werden Abbildung 2.6 | Übersicht der Eintragspfade von Arzneimittelrückständen aus der Haltung von landwirtschaftlichen Nutztieren nach Hamscher und Mohring (2012) 18 (EU, 2022a). Dabei unterscheiden sich die Methoden der ERA auch aufgrund der unterschiedlichen Eintragswege von Arzneimitteln in die Umwelt zwischen Human- und Tiermedizin. 2.2.3.1 Humanarzneimittel Prinzipiell werden in der ERA zwei Phasen unterschieden. In Phase 1 wird eine grobe Expositionsbetrachtung sowie eine Gefährdungsbeurteilung durchgeführt, um zu prüfen, ob der Wirkstoff Phase 2 und somit eine vertiefte Umweltprüfung durchlaufen muss. Bei der Gefährdungsbeurteilung geht es um die Ermittlung bestimmter intrinsischer Eigenschaften des Wirkstoffs, bei denen die langfristigen Risiken für die Umwelt nicht vorhersehbar sind, wie zum Beispiel Persistenz, Bioakkumulation und Toxizität. Hierauf soll in dieser Arbeit nicht näher eingegangen werden, da diese Arbeit den Schwerpunkt auf die Expositionsbetrachtung der ERA legt. Inhalt der groben Expositionsbetrachtung in Phase 1 ist ein Entscheidungsbaum mit 7 Fragen, der durchlaufen werden muss (EMA, 2024, Abbildung 2). Ziel des Entscheidungsbaums ist es, die mengenmäßig relevanten Wirkstoffe zu erkennen. Hierfür wird im letzten Schritt in einem „worst-case- Szenario“ die in der Umwelt zu erwartende Konzentration errechnet, der sogenannte PEC-Wert (Predicted Environmental Concentration). In der Humanmedizin wird hierzu der PEC- Oberflächenwasser (PECsurface water (sw)) nach der Formel in Abbildung 2.7 berechnet. Dabei wird die maximale tägliche Dosis des Wirkstoffes pro Patient (DOSEAS) mit dem Anteil der Bevölkerung multipliziert, die diesen Wirkstoff erhält (FPEN). Dieser Wert ist mit 0,01 als Standardwert festgelegt. Anschließend wird der errechnete Wert durch das Produkt aus der Menge an Abwasser pro Einwohner und Tag (WASTEWINHAB) und einem Verdünnungsfaktor (DILUTION) dividiert. Dabei sind die Abwassermenge mit 200 Litern pro Einwohner und Tag und der Verdünnungsfaktor mit 10 als Standards vorgegeben. Liegt der errechnete PECSW-Wert unter 0,01 µg/l und sind keine weiteren Umweltbedenken ersichtlich, muss keine weitere Risikobewertung des Wirkstoffes erfolgen. Wirkstoffe, die eine endokrine Aktivität aufweisen oder zur Gruppe der Antiparasitika gehören, müssen immer Phase 2 durchlaufen unabhängig davon, wie die PECSW-Berechnung ausfällt (EMA, 2024). Das Ziel von Phase 2 der ERA besteht darin, zu ermitteln, ob die Anwendung des beantragten Präparates ein Risiko für Gewässer und Böden darstellt. Basierend auf den vom Antragsteller eingereichten Daten und Studien wird die Abbaubarkeit des Wirkstoffs untersucht. Es werden das Verlagerungsverhalten im 𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑠𝑠𝑠𝑠(𝜇𝜇𝑓𝑓 ⁄𝑙𝑙) = 𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝑃𝑃𝐴𝐴𝐴𝐴 × 𝐹𝐹𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃 𝑊𝑊𝐴𝐴𝐷𝐷𝑇𝑇𝑃𝑃𝑊𝑊𝐼𝐼𝑃𝑃𝐼𝐼𝐴𝐴𝐼𝐼 × 𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝑇𝑇𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷 Abbildung 2.7 | Berechnung des PECsw für Humanarzneimittel nach EMA (2024, Formel 1) 19 Wasser/Sediment-System sowie die Toxizität gegenüber Mikroorganismen in Kläranlagen und aquatischen Stellvertreterorganismen bewertet. Zu diesen Stellvertreterorganismen gehören typischerweise Algen, Wasserflöhe und Fische, die in langfristigen Studien getestet werden. Tests an terrestrischen Organismen sind nur erforderlich, wenn der Wirkstoff stark an Klärschlamm bindet und somit über die Ausbringung von Klärschlamm auf landwirtschaftliche Böden gelangen könnte. Der in Phase 1 grob berechnete Eintrag in die Umwelt (PEC) wird in Phase 2 durch Daten zu Metabolismus, Exkretion und Abbaubarkeit präzisiert (PEC-Verfeinerung). Auch eine Schätzung des Markterfolgs kann in diese Verfeinerung einfließen. Die realistischere Expositionsangabe wird mit der "Predicted No Effect Concentration" (PNEC) aus den Effekttests verglichen. Die PNEC wird aus der niedrigsten experimentell ermittelten "No Observed Effect Concentration" (NOEC) abgeleitet – der Konzentration, bei der keine Effekte auf die getesteten Umweltorganismen beobachtet wurden. Ist der Quotient von PEC und PNEC größer als 1, wird ein Risiko für die Umwelt angenommen. Das genaue Vorgehen ist im „Leitfaden für die Umweltverträglichkeitsprüfung von Arzneimitteln für den menschlichen Gebrauch“ der EMA beschrieben (EMA, 2024). Falls potenzielle Umweltrisiken nicht ausgeschlossen werden können, müssen spezielle Maßnahmen zur Begrenzung der Umweltauswirkungen ergriffen werden. Der Antragsteller sollte eine Strategie zur Risikominderung vorschlagen und detailliert darlegen. Geeignete Risikominderungsmaßnahmen sollten darauf abzielen, die Menge des in die Umwelt freigesetzten Wirkstoffs zu minimieren. Die Vorsorge- und Sicherheitsmaßnahmen sollten der voraussichtlichen Verwendung des Produkts angemessen sein und in die Fachinformation sowie die Packungsbeilage aufgenommen werden. Aus ethischen Gründen werden Humanarzneimittel mit Umweltrisiken trotzdem zugelassen. 2.2.3.2 Tierarzneimittel Für die ERA von Tierarzneimitteln gelten die gleichen Grundsätze wie für Humanarzneimittel. Auch hier wird in einem zweistufigen System untersucht, ob ein potenzielles Umweltrisiko besteht. In Phase 1 werden auch hier die mengenmäßig und potenziell umweltrelevanten Wirkstoffe anhand eines Entscheidungsbaums mit 19 Fragen identifiziert. Die Fragen beinhalten Themen zur Natur des Wirkstoffs, zur Zieltierart, zum Anwendungsgebiet, der Anzahl behandelter Tiere und zur Metabolisierung im Tier. Dabei wird passend zum Haupteintragspfad für Tierarzneimittel allerdings nicht der PECSW sondern der PECsoil (Boden) nach der Formel in Abbildung 2.8 berechnet. 𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠 = � 𝐷𝐷 × 𝐴𝐴𝑎𝑎 × 𝐵𝐵𝑊𝑊 × 𝑃𝑃 × 170 × 𝐹𝐹ℎ 1500 × 1000 × 0,05 × 𝐷𝐷𝑁𝑁 × 𝐻𝐻 � × 1000 Abbildung 2.8 | Berechnung des PECsoil für Tierarzneimittel nach EMA (2016) 20 Tabelle 2.5 | Parameter zur Berechnung des PECsoil Auch bei dieser Berechnung wird von einem „worst-case“-Szenario ausgegangen. Dabei wird die höchstmögliche Dosis sowie keine Metabolisierung im Zieltier und keinerlei Abbau bei Lagerung und in der Umwelt angenommen. Liegt der errechnete PECsoil-Wert über 100 µg/kg muss eine weitere Bewertung des Wirkstoffs in Phase 2 erfolgen. Auch bei Tierarzneimitteln erfolgt für Antiparasitika immer eine vertiefte Umweltbewertung in Phase 2, solange die Zieltierart auch auf der Weide gehalten wird. Neben der in Abbildung 2.8 genannten allgemeinen Formel zur Berechnung des PECsoil werden in den Leitlinien noch weitere Formeln beschrieben, die auf spezielle Situationen oder Haltungsformen angepasst sind. In Phase 2 der ERA wird untersucht, ob die Anwendung des Tierarzneimittels ein Risiko für Organismen in Böden, Grundwasser und/oder Oberflächengewässern darstellt. Hierbei werden zwei Hauptaspekte betrachtet: Erstens, der mögliche Abbau des Arzneimittels in Böden, und zweitens, das Umweltverhalten basierend auf physikalisch-chemischen Eigenschaften wie Wasserlöslichkeit, Hydrolyse, Photolyse, Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizient und Adsorptionsverhalten. Diese Daten ermöglichen es, die in Phase 1 ermittelte erwartete Umweltkonzentration in Phase 2 genauer zu berechnen, um realistischere Vorhersagen über den Eintrag und Verbleib des Arzneimittels in der Umwelt zu treffen. Zusätzlich werden die potenziellen Auswirkungen des Wirkstoffs auf im Boden lebende Organismen wie Pflanzen und Regenwürmer sowie auf Mikroorganismen, die für die Bodenfunktion wichtig sind, untersucht. Falls das Arzneimittel in Oberflächengewässer gelangen könnte, werden auch kurzfristige Effekte auf Algen, Wasserflöhe und Fische getestet. Aus diesen ökotoxikologischen Tests wird die Konzentration ermittelt, bei der entweder eine 50%ige Hemmung des Wachstums (bei Algen und Pflanzen) oder der Bewegung (bei Wasserflöhen) sowie eine 50%ige Sterblichkeit (bei Fischen) auftritt. Im Test mit Regenwürmern wird die Konzentration bestimmt, bei der keine statistisch signifikanten Kürzel Beschreibung Standardwerte PECsoil Erwartete Umweltkonzentration im Boden (µg/kg) D Tägliche Dosis des Wirkstoffs (mg/kg*d) Ad Behandlungstage (d) BW Tiergewicht (kg) EMA (2016, Tabelle 3) P Durchläufe der Tiere pro Platz und Jahr EMA (2016, Tabelle 3) 170 EU-Grenzwert für die Stickstoffausbringung (kg/ha) EMA (2016, Tabelle 2) Fh Anteil der behandelten Herde 1.500 Schüttdichte des trockenen Bodens (kg/m3) 10.000 Fläche eines Hektars (m2/ha) 0,05 Eindringungstiefe in den Boden (m) Ny In einem Jahr erzeugter Stickstoff pro Platz (kg/Platz*Jahr) EMA (2016, Tabelle 3) H Haltungsfaktor, 1 für ganzjährige Stallhaltung EMA (2016, Tabelle 3) 1.000 Umrechnungsfaktor (µg/mg) 21 Auswirkungen auf die Reproduktion festzustellen sind. Anhand dieser Effektkonzentrationen und unter Berücksichtigung eines Sicherheitsfaktors wird die Konzentration berechnet, bei der keine negativen Effekte zu erwarten sind (PNEC). Zur Beurteilung eines möglichen Risikos wird die erwartete Umweltkonzentration (PEC) mit der vorhergesagten Konzentration ohne Effekt (PNEC) verglichen, um den Risikoquotienten (PEC/PNEC) zu berechnen. Ist dieser Quotient kleiner als 1, bedeutet das, dass die erwartete Konzentration des Tierarzneimittels in der Umwelt niedriger ist als die Konzentration, bei der keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten sind. In diesem Fall wird angenommen, dass bei richtiger Anwendung des Tierarzneimittels kein Umweltproblem besteht. Liegt der Risikoquotient jedoch über 1, besteht die Möglichkeit eines Umweltproblems. In solchen Fällen ist eine genauere Umweltbewertung notwendig. Diese kann durch zusätzliche Langzeittoxizitätstests, durch genauere Berechnungen der PEC mit weiteren Abbaustudien (z. B. in Gülle) oder durch Berücksichtigung des Stoffwechsels in der Zieltierart erfolgen. Sollte nach der genaueren Umweltbewertung weiterhin ein Risiko für die Umwelt bestehen, wird dieses Risiko in der abschließenden Nutzen-Risiko-Bewertung einbezogen. Fällt diese Bewertung negativ aus, kann die Zulassung des Tierarzneimittels abgelehnt werden. Dies unterscheidet sich zu den Humanarzneimitteln, bei denen die Umweltbewertung keinen Einfluss auf die finale Arzneimittelzulassung hat. Bei einer positiven Nutzen-Risiko-Bewertung werden, wie in der Humanmedizin, Auflagen festgelegt, um das Risiko zu mindern. Diese Maßnahmen sollen den Eintrag der Wirkstoffe in die Umwelt so weit wie möglich reduzieren und werden in den Produktinformationen aufgeführt. Für Tierarzneimittel gibt es, wie in der Humanmedizin, einen eigenen Leitfaden der EMA, der das genaue Vorgehen beschreibt (EMA, 2016). 2.2.4 Arzneimittel in der Umwelt Weltweit gibt es eine zunehmende Anzahl von Studien, die das Vorkommen von Arzneimitteln in der Umwelt untersuchen. Aus der Beek et al. (2016) und Graumnitz und Jungmann (2021) identifizierten in ihren Literaturübersichten 2.062 Publikationen aus allen fünf UN-Regionen (Osteuropa, Westeuropa, Lateinamerika und karibische Staaten (LkS), Asien und Afrika), die Daten zu gemessenen Umweltkonzentrationen (MEC - Measured Environmental Concentrations) von Human- und Tierarzneimitteln für pharmakologische Substanzen dokumentierten. Dabei wurden hauptsächlich Proben aus Oberflächengewässern wie Flüssen, Seen oder Ozeanen sowie Proben aus Kläranlagenzuläufen untersucht. Trinkwasser, Boden und Gülle wurden seltener untersucht. Am häufigsten wurden Antibiotika, Analgetika und Östrogene in der Umwelt nachgewiesen (Aus der Beek et al., 2016). Weltweit stammen die meisten veröffentlichten Untersuchungen zu Arzneimitteln in der Umwelt aus Deutschland, China, den USA und Spanien (Graumnitz und Jungmann, 2021). Die über alle fünf UN-Regionen am häufigsten detektierten Wirkstoffe sind die Schmerzmittel und Entzündungshemmer Diclofenac und Ibuprofen. Darauf folgen das Antikonvulsivum Carbamazepin 22 sowie der antibiotische Wirkstoff Sulfamethoxazol (Graumnitz und Jungmann, 2021). Tabelle 2.6 zeigt die 37 Wirkstoffe, die in der Studie in allen fünf UN-Regionen gefunden wurden. In Deutschland gibt es zahlreiche Untersuchungen, in denen Arzneimittel in Gewässern und Böden nachgewiesen wurden. Boulard et al. (2020) analysierten Wasserproben des Rheins an vier verschiedenen Standorten sowie an einem Standort an der Saar. Je nach Standort wurden zwischen 24 und 61 Wirkstoffe oder Transformationsprodukte im Wasser identifiziert. Beispielsweise wurde ein Transformationsprodukt des Antidiabetikums Metformin, Guanylharnstoff, in beiden Flüssen nachgewiesen. Auch Diclofenac, Carbamazepin und Sulfamethoxazol konnten detektiert werden. Brezina et al. (2017) wiesen die beiden Antikonvulsiva Carbamazepin und Oxcarbazepin sowie deren Transformationsprodukte sowohl in Abwässern von Kläranlagen als auch in Oberflächen- und Grundwasser nach. Neben Gewässern konnten auch in Böden Arzneimittel nachgewiesen werden. Bereits frühzeitig wurden Tetracycline, Chlortetracycline und Sulfonamide nach dem Ausbringen von Gülle in den Bodenschichten gefunden (Robinson et al., 2005; Brain et al., 2008). Hamscher et al. (2005) stellten fest, dass sich die verschiedenen Wirkstoffe in der Umwelt unterschiedlich verhalten. Tetracycline reichern sich in den oberen Bodenschichten an, während Sulfonamide wie Sulfamethazin in die unteren Schichten ausgeschwemmt werden und teilweise auch im Grundwasser nachweisbar sind. Insgesamt wurden bis 2020 295 Publikationen zu Arzneimittelfunden in der Umwelt für Deutschland veröffentlicht (Graumnitz und Jungmann, 2021). Demnach wurden in Deutschland insgesamt 414 verschiedene Wirkstoffe bzw. deren Transformationsprodukte in der Umwelt nachgewiesen (Umweltbundesamt, 2024). Die Mehrheit der verschiedenen Wirkstoffe in der Umwelt entstammt der Gruppe der Antibiotika, darunter Sulfonamide wie Sulfamethoxazol, Sulfadiazin und Sulfadimidin. Nach den Antibiotika folgen Wirkstoffe aus der Gruppe der Entzündungshemmer, insbesondere Diclofenac und Ibuprofen, die auch in der Datenbank des Umweltbundesamtes am häufigsten als Einzelwirkstoffe aufgeführt sind. Anschließend sind Clotrimazol, Sulfamethoxazol und Carbamazepin als bedeutende Einzelwirkstoffe verzeichnet. Neben Antibiotika und Entzündungshemmern treten Wirkstoffe aus den Gruppen der Antidepressiva, Antihypertensiva und Hormone, wie beispielsweise Estradiol, auf. Antiparasitika gehören nicht zu den zehn am häufigsten identifizierten Wirkstoffgruppen (Umweltbundesamt, 2022; Abdallah et al., 2024). Wird ein Wirkstoff in der Umwelt gefunden, stellt sich anschließend die Frage nach der potenziellen Gefahr, die von diesem Wirkstoff für die Umwelt ausgehen kann. Im Folgenden sind Beispiele für mögliche Umweltwirkungen von Wirkstoffen aus den Gruppen der Antibiotika, Antiphlogistika, Antiparasitika und Hormone aufgeführt. 23 Wirkstoff Westeuropa Osteuropa Asien Afrika LkS Global Diclofenac 2214 546 261 34 145 3200 Ibuprofen 2068 422 235 51 144 2920 Carbamazepin 1726 456 377 68 108 2735 Sulfamethoxazol 1176 177 816 84 53 2306 Naproxen 626 364 176 26 120 1312 Trimethoprim 562 13 490 43 47 1155 Paracetamol 539 25 209 42 58 873 Gemfibrozil 498 67 120 1 39 725 Clarithromycin 367 12 308 17 9 713 Sulfamethazin 175 4 499 20 3 701 Bezafibrate 518 56 83 2 13 672 Ciprofloxacin 153 10 469 25 8 665 Atenolol 520 13 75 2 41 651 Estron 265 74 188 51 60 638 Ketoprofen 287 206 107 4 18 622 Triclosan 284 39 204 6 59 592 17-alpha-Ethinylestradiol 285 12 99 3 87 486 Sulfadiazin 91 2 367 10 1 471 17-beta-Estradiol 228 28 116 49 102 523 Clofibrinsäure 278 17 112 2 5 414 Tetracyclin 75 6 277 10 3 371 Iopromid 205 2 66 3 6 282 Metformin 206 2 39 2 4 253 Sulfathiazol 65 1 184 1 2 253 Venlafaxin 215 2 16 2 9 244 Indometacin 110 69 53 1 10 243 Valsartan 163 12 43 2 5 225 Fluoxetin 131 2 67 2 1 203 Estriol 92 14 58 1 24 189 Triclocarban 58 1 117 5 4 185 Diazepam 121 21 34 3 2 181 Codein 113 8 37 2 1 161 Metronidazol 54 1 81 12 5 153 Progesteron 73 2 12 6 26 119 10,11-Dihydro-10,11- Dihydroxy Carbamazepin 73 4 1 7 16 101 Atorvastatin 42 14 31 3 10 100 Acetylsalicylsäure 22 6 33 3 8 72 Tabelle 2.6 | Anzahl der dokumentierten Umweltfunde in Oberflächengewässern, im Grundwasser und/ oder Trinkwasser in den jeweiligen UN-Regionen. Tabelle nach Graumnitz und Jungmann (2021, Tabelle 8) Antibiotika Wenn in Deutschland über Arzneimittel gesprochen wird, werden Antibiotika immer als erste Wirkstoffgruppe erwähnt. Bei Antibiotika steht vor allem die Gefahr der Resistenzentwicklung im Vordergrund. So listet die Weltgesundheitsorganisation (WHO) Antibiotikaresistenzen in der Liste der zehn Bedrohungen für die menschliche Gesundheit (World Health Organization, 2019). Larsson und Flach (2022) zeigen auf, dass nicht nur das Vorkommen von Antibiotikaresistenzen, sondern auch die Verbreitung von Resistenzen durch die Umwelt das Resistenzgeschehen beeinflussen können und diese 24 dadurch schwerer einzuschätzen sind. So gibt es zum Beispiel Untersuchungen, dass Wassersportler eine höhere Gefahr haben, Erreger mit Antibiotikaresistenzen aufzunehmen, als Nicht-Wassersportler (Søraas et al., 2013; Leonard et al., 2018). Trotzdem kann durch in die Umwelt gelangende Antibiotikarückstände auch eine Gefährdung von nicht-Zielorganismen ausgehen. So haben Antibiotika wie Sulfamethoxazol, Erythromycin und Ciprofloxacin eine schädliche Wirkung auf Grünalgen und Cyanobakterien in Gewässern (Nie et al., 2013). Aber auch andere Algen und Wasserlinsen reagieren empfindlich auf in der Umwelt vorkommende Konzentrationen von Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Sulfamethoxazol, Tetracyclinen und Oxytetracyclinen (Robinson et al., 2005; Brain et al., 2008). Crane et al. (2006) zeigen jedoch auch, dass Konzentrationen von Antibiotika in der Umwelt keinen Effekt auf im Wasser lebende Wirbeltiere haben. Antiphlogistika Auch Antiphlogistika können Auswirkungen auf das Ökosystem haben, wenn sie als Rückstände in die Umwelt gelangen. Der Wirkstoff Naproxen kann beispielsweise die mikrobielle Gemeinschaft in Gewässern negativ beeinflussen (Wojcieszyńska und Guzik, 2020). Ebenso kann der Wirkstoff Ibuprofen negative Wirkungen auf im Wasser lebende Wirbellose haben (Jan-Roblero und Cruz-Maya, 2023). Bei den Wirkstoffen Diclofenac und Carbamazepin (Nieto et al., 2017) sowie bei Acetaminophen (Du et al., 2016) wurden ebenfalls negative Effekte auf die Reproduktion von Wirbellosen beobachtet. Parolini (2020) dokumentiert, dass die meisten Konzentrationen von einzelnen Antiphlogistika in der Umwelt zu gering sind, um akute toxische Wirkungen zu entfalten. Jedoch haben die Wirkstoffe, insbesondere als Gemisch mehrerer Substanzen, deutlich höhere toxische Effekte als die Einzelwirkstoffe in derselben Konzentration. Diclofenac ist bis heute der Wirkstoff mit der größten Umweltbedeutung unter den Antiphlogistika. Um das Jahr 2000 führte der Einsatz von Diclofenac zu einer etwa 95%igen Reduktion der Geierpopulation in Pakistan. Die Geier nahmen Fleisch und Organe von verstorbenen, zuvor mit Diclofenac behandelten Kühen auf, was zu ihrem Tod durch Nierenversagen führte und das Ökosystem erheblich veränderte (Oaks et al., 2004). Auch in Europa wurde der erste dokumentierte Fall, eines durch die Aufnahme von Diclofenac verstorbenen Geiers, gemeldet (Herrero-Villar et al., 2021). Antiparasitika Bei Antiparasitika steht, wie bei den Antibiotika, die sich weiter ausbreitende Resistenzlage immer mehr im Fokus (Charlier et al., 2022). Mesa et al. (2018) untersuchten, inwieweit die von Rindern in den ersten Tagen nach einer Behandlung mit Moxidectin über den Kot ausgeschiedene Wirkstoffmenge einen Einfluss auf wirbellose Organismen hat. Selbst die Konzentration am fünften Tag war noch so hoch, dass sie für die getesteten Organismen, darunter das Zooplankton Ceriodaphnia dubia, der Amphipode Hyalella curvispina und die Schnecke Pomacea canaliculata, akut tödlich war. Neben Moxidectin ist auch Ivermectin ein häufig bei Rindern eingesetztes Antiparasitikum (Mesa et al., 2018). In einer Fallstudie zur Umweltverträglichkeit von Ivermectin wurden für alle untersuchten 25 Umweltkompartimente, sowohl Wasser als auch Boden, unannehmbare Risiken festgestellt (Liebig et al., 2010). Hormone Eine beeindruckende Studie führten Kidd et al. (2007) in Kanada durch. Sie setzten eine Wildpopulation von Fischen über sieben Jahre hinweg niedrigen Konzentrationen des Hormons 17α-Ethinylestradiol aus. Dies führte zu einer Verweiblichung der Männchen und fast zum Aussterben der Fischpopulation im untersuchten See. Bereits 1998 zeigten Studien ein erhöhtes Vorkommen von intersexuellen Fischen flussabwärts von Kläranlagen in Großbritannien (Jobling et al., 1998). Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch Studien in den USA (Hinck et al., 2009). Insgesamt können Arzneimittel in der Umwelt je nach Konzentration, Umweltkompartiment und Wirkstoff erhebliche Effekte auf das sensible Ökosystem haben. Dennoch gibt es noch relativ wenig Wissen über die Umweltverträglichkeit und die Wirkung der meisten Wirkstoffe auf nicht- Zielorganismen (Hamscher und Bachour, 2018). 26 3 PUBLIKATIONEN Dieser Doktorarbeit liegen zwei in englischer Sprache verfasste Publikationen zu Grunde. Die Volltexte finden sich in Anhang 1 und Anhang 2. 3.1 PUBLIKATION 1 Survey of drug use and its association with herd-level and farm-level characteristics on German dairy farms Mies Abdallah, Jenny Bethäuser, Felix Tettenborn, Arne Hein, Melanie Hamann Journal of Dairy Science (2024) 107(5), 2954-2967. doi: https://doi.org/10.3168/jds.2023-23945. Abstract The use of veterinary drugs is of similar importance to that of human drugs in addressing health challenges. In this context, pharmaceuticals and their metabolites inevitably enter soil and water in unknown quantities. Therefore, this study collects and analyzes drug data from 2020 for 50 dairy farms located in Germany. The most frequently used substance group is antibiotics (40.13%), followed by antiphlogistics (18.86%), antiparasitics (13.09%) and hormones (9.29%). Treatment frequencies record the number of days per year on which an average animal on a farm was treated with a substance. The calculated values range from 0.94 to 21.69 days per year and are distributed heterogeneously across farms. In this study, on average, a cow was treated on 6 days in 2020: 2.34 days with antibiotics, 1.07 days with antiphlogistics, 0.76 days with antiparasitics, and 0.41 days with hormones. In addition to individual farm management, other factors are related to treatment frequency. Farms with a veterinary care contract used more hormonal substances than farms without a care contract. In addition, higher milk yield coincides with more frequent treatments with antiphlogistic or hormonal substances. Other related factors include grazing, longevity, farm size, and use of a claw bath. Our study represents an important first step in describing the amount and determinants of veterinary drugs used in livestock farming. Such insights on magnitudes and farm parameters are essential to estimate potential environmental impacts and to derive strategies to reduce veterinary drug use. 27 3.1.1 Darstellung des Eigenanteils Bei dieser Veröffentlichung habe ich die Erhebung der Daten geplant, organisiert und alleine durchgeführt. Ich habe die Daten aufgearbeitet. Die statistische Auswertung habe ich mit der Unterstützung von Jenny Bethäuser durchgeführt. Ich habe alle Abbildungen erstellt und war an der Verfassung aller Kapitel, inklusive Anhang, maßgeblich beteiligt. 3.1.2 Bescheinigung der Richtigkeit der Angaben durch die Coautoren Da die Richtigkeit der Angaben bereits zur Publikation des Artikels von allen Autoren in den authors‘ contributions bestätigt wurde, wird an dieser Stelle auf eine Unterschrift aller Mitwirkenden verzichtet. Stellvertretend bescheinigt hier die Seniorautorin Prof. Dr. Melanie Hamann den unter 3.1.1 aufgeführten Eigenanteil. Prof. Dr. Melanie Hamann Institut für Pharmakologie und Toxikologie Fachbereich Veterinärmedizin Justus-Liebig-Universität Gießen 28 3.2 PUBLIKATION 2 Pharmaceutical Consumption in Human and Veterinary Medicine in Germany: Potential Environmental Challenges Mies Abdallah, Jenny Bethäuser, Felix Tettenborn, Arne Hein, Melanie Hamann Frontiers in Environmental Science (2024) 12. doi: https://doi.org/10.3389/fenvs.2024.1443935. Abstract Pharmaceutical usage in both human and veterinary medicine contributes substantially to societal well-being. However, concerns regarding its environmental impacts are increasing. Despite global awareness, a substantial knowledge gap exists in Germany and several other countries regarding pharmaceutical residues, hindering comprehensive environmental risk assessments. This study aims to bridge this gap by analyzing veterinary pharmaceutical consumption in livestock farming in Germany and comparing it with human pharmaceutical usage, subsequently correlating these findings with environmental data on pharmaceutical residues to conduct a straightforward analysis of the environmental risk. Data from 129 agricultural farms in Germany were utilized to comprehensively analyze veterinary pharmaceutical usage. Extrapolation to national levels estimates a substantial quantity of active substances used, particularly antibiotics and electrolytes. Comparison with human pharmaceutical usage highlights differences in substance prevalence and usage patterns. Environmental correlations indicate a considerable presence of pharmaceutical residues in Germany, with notable distinctions between human and veterinary sources. In the environmental risk analysis, significant differences are evident between individual active substances within the same substance group. The study underscores the importance of addressing pharmaceutical residue impacts on the environment and emphasizes the necessity of comprehensive data for informed decision-making and environmental management strategies. 29 3.2.1 Darstellung des Eigenanteils Bei dieser Veröffentlichung habe ich die Erhebung der Arzneimitteldaten aus der Tiermedizin geplant, organisiert und alleine durchgeführt. Ich habe diese Daten aufgearbeitet und ausgewertet. Ich habe mit Unterstützung von Jenny Bethäuser die Hochrechnung durchgeführt sowie die Daten aus der Datenbank des Umweltbundesamtes ausgewertet. Zusätzlich habe ich die von IQIVA zur Verfügung gestellten Humanarzneimitteldaten ausgewertet und die Berechnung der PEC und PNEC Werte durchgeführt. Alle Abbildungen wurden von mir erstellt und ich war an der Verfassung aller Kapitel sowie des Anhangs maßgeblich beteiligt. 3.2.2 Bescheinigung der Richtigkeit der Angaben durch die Coautoren Da die Richtigkeit der Angaben bereits bei Publikation des Artikels von allen Autoren in den authors‘ contributions bestätigt wurde, wird an dieser Stelle auf eine Unterschrift aller Mitwirkenden verzichtet. Stellvertretend bescheinigt hier die Seniorautorin Prof. Dr. Melanie Hamann den unter 3.2.1 aufgeführten Eigenanteil an der Publikation. Prof. Dr. Melanie Hamann Institut für Pharmakologie und Toxikologie Fachbereich Veterinärmedizin Justus-Liebig-Universität Gießen 30 3.3 WEITERE VERÖFFENTLICHUNGEN MIT INHALTEN DIESER ARBEIT 3.3.1 Vorträge: Survey of drug use in agricultural operations; Mies Abdallah, Jenny Bethäuser, Felix Tettenborn, Arne Hein, Melanie Hamann; 31. Vetpharm-Symposium; Hannover (2022) Erhebungen des Arzneimitteleinsatzes auf landwirtschaftlichen Betrieben in Deutschland; Mies Abdallah, Jenny Bethäuser, Felix Tettenborn, Arne Hein, Melanie Hamann; Fortbildungsveranstaltung Tierarzneimittel – Niedersächsisches Ministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz; Hannover (2022) Erhebungen des Arzneimitteleinsatzes auf landwirtschaftlichen Betrieben in Deutschland; Mies Abdallah, Jenny Bethäuser, Felix Tettenborn, Arne Hein, Melanie Hamann; Abschlussveranstaltung Arzneistoffeinträge – Befragung und Bilanzierung der Emissionen; Karlsruhe (2023) Erhebungen des Arzneimitteleinsatzes auf landwirtschaftlichen Betrieben – Erste Schritte auf dem Weg zu einer Umweltfolgenabschätzung; Mies Abdallah, Jenny Bethäuser, Felix Tettenborn, Arne Hein, Melanie Hamann; 6. Tagung der DVG-Fachgruppe Umwelt- und Tierhygiene; Kiel (2023) Arzneimitteleinsatz bei Nutztieren in Deutschland: Eine One Health Betrachtung; Mies Abdallah, Jenny Bethäuser, Felix Tettenborn, Arne Hein, Melanie Hamann; 31. DACh-Epidemiologie-Tagung; Salzburg (2024) 3.3.2 Poster Pharmaceutical Consumption in Human and Veterinary Medicine in Germany: Potential Environmental Challenges; Mies Abdallah, Jenny Bethäuser, Felix Tettenborn, Arne Hein, Melanie Hamann; 33. Vetpharm-Symposium, Leipzig (2024) 3.3.3 Sonstige Abschlussbericht: Arzneistoffeinträge – Befragungen und Bilanzierung der Emissionen: Umwelteinträge von Arzneimittelwirkstoffen – Bilanzierung der Emissionen sowie Konsequenzen für Risikobewertung und -management. Teil II: Befragungen und Bilanzierung der Emissionen, Felix Tettenborn, Dorien Duffner-Korbee, Pia Niessen, Mies Abdallah, Melanie Hamann; Umweltbundesamt (2024) 31 4 DISKUSSION Diese Dissertation befasst sich mit der Erhebung des Arzneimitteleinsatzes bei Lebensmittel liefernden Tieren in Deutschland. Dazu wurden Daten für das Jahr 2020 von 129 deutschen landwirtschaftlichen Betrieben erhoben. Ziel ist es, anhand der Erhebungen zunächst Mengen abschätzen und daraufhin Aussagen über die möglichen Konsequenzen des Arzneimitteleinsatzes für die Umwelt zu treffen. Dabei spielen neben der eingesetzten Menge viele weitere Faktoren eine Rolle. Diese übergreifende Diskussion soll aufzeigen, welche Möglichkeiten derzeit existieren und welche Begrenzungen noch bestehen, um die Auswirkungen des Arzneimitteleinsatzes bei landwirtschaftlichen Nutztieren auf die Umwelt einzuschätzen. In der Umweltverträglichkeitsprüfung gilt der Grundsatz, dass ein Arzneimittel als potenzielle Umweltgefahr eingestuft wird, wenn die PNEC, also die Konzentration, bei der eine negative Beeinflussung der Umwelt durch den Wirkstoff unwahrscheinlich ist, kleiner ist als die PEC, also die erwartete oder vorhandene Konzentration des Arzneimittels in der Umwelt. Ist dies der Fall, muss davon ausgegangen werden, dass durch diesen Wirkstoff potenzielle Gefahren für die Umwelt bestehen. Der Schwerpunkt in Kapitel 4.1 liegt daher zunächst darauf, wie ermittelt werden kann, welche Wirkstoffmengen bei Nutztieren eingesetzt werden. Kapitel 4.2 diskutiert, welche weiteren Parameter sich neben der Wirkstoffmenge eignen, um den Arzneimitteleinsatz bei Nutztieren zu beschreiben. Anschließend geht Kapitel 4.3 auf die Herausforderungen in der Ermittlung der tatsächlich in die Umwelt eingetragenen Wirkstoffmengen ein. Kapitel 4.4 zeigt abschließend auf, welche Gefahren von den in der Umwelt gefundenen Arzneimittelrückständen ausgehen können. 4.1 QUALITÄT DER DATEN UND EINGESETZTE WIRKSTOFFMENGE Sollen die Wirkungen von Arzneimitteln auf die Umwelt beschrieben werden, steht zu Beginn immer die Frage, welche Mengen eines Arzneimittels bzw. eines Wirkstoffs überhaupt eingesetzt werden. Wie in Kapitel 2.2.3 erläutert, wird bei der Umweltverträglichkeitsprüfung im Zulassungsverfahren jedes einzelnen Wirkstoffs die eingesetzte Menge grob geschätzt. Schätzungen verfälschen jedoch Folgerechnungen, sodass exakte und tatsächliche Zahlen wünschenswert sind. Für Deutschland gibt es, wie in Kapitel 2.1.2 beschrieben, eindeutige Verkaufszahlen für Tierarzneimittel mit antibakteriellen Wirkstoffen. Zu allen weiteren Wirkstoffen gibt es kaum Informationen. Publikation 1 und 2 beinhalten daher eine Erhebungsform, um möglichst genaue Informationen zum Arzneimitteleinsatz bei Lebensmittel liefernden Tieren zu erhalten. Die Stärken und Schwächen dieser Methode werden im Folgenden auch im Bezug zu bisherigen staatlichen Erhebungen und hinsichtlich des möglichen Nutzens für eine Umweltverträglichkeitsprüfung diskutiert. 32 4.1.1 Staatliche Erhebungen In Deutschland und in der EU werden seit etwa 15 Jahren systematisch Daten über den Arzneimitteleinsatz bei Tieren, insbesondere bei Nutztieren, erfasst. Die verschiedenen Monitoringsysteme wurden in Kapitel 2.1.2 bereits vorgestellt. All diese Systeme haben eine gesetzlich verankerte Legitimation. So waren zunächst die Tierhalter und nunmehr sind seit 2023 die Tierärzte verpflichtet, alle bei Rindern, Schweinen, Hühnern und Puten eingesetzten Antibiotika an die zuständige Behörde zu melden (BMEL, 2021; EU, 2022a). Diese Daten werden, wie auch die gemeldeten Daten der pharmazeutischen Unternehmen bzw. Großhändler, zentral gesammelt und in aggregierter Form veröffentlicht. Durch die rechtliche Grundlage und die durch Behörden durchgeführten Kontrollen kann bei den staatlichen Erhebungsmethoden nach einer Einlaufphase von einer guten Datenqualität ausgegangen werden. Gerade die Verkaufszahlen der Industrie haben neben der hohen Qualität aufgrund der Vollerhebung eine hohe Repräsentativität für Deutschland. Trotz der hohen Qualität der Daten gibt es teilweise Einschränkungen, die beachtet werden müssen. So beinhalten die von der Industrie gemeldeten Daten zwar alle in einem Jahr an Tierärzte verkauften Antibiotika, was jedoch nicht automatisch die in diesem Jahr eingesetzte Wirkstoffmenge widerspiegelt. Zudem kann anhand der Daten keine Aussage darüber getroffen werden, welche Wirkstoffmengen bei Nutztieren oder bei Haus- und Heimtieren eingesetzt werden oder bei welcher Tierart speziell (BVL, 2023). In Kapitel 2.2.2 wurde dargestellt, dass es gerade in Bezug auf den potenziellen Eintragspfad des Arzneimittels in die Umwelt einen Unterschied macht, ob das Arzneimittel bei einem Nutztier oder bei einem Haus- bzw. Heimtier eingesetzt wird. Die von Tierärzten gemeldeten Zahlen stellen im Gegensatz zu den Verkaufszahlen der Industrie zwar die tatsächlich eingesetzten Wirkstoffmengen dar, haben aber durch die hohe Anzahl der meldenden Einheiten das Potenzial, an Qualität zu verlieren. Zudem stellen diese Daten nicht den gesamten Einsatz von Antibiotika in der gesamten Tiermedizin dar, da die eingesetzte Menge momentan nur bei bestimmten Tierarten gemeldet werden (BMEL, 2021; EU, 2022a). Dies soll jedoch über die nächsten fünf Jahre stufenweise auf viele Tierarten erweitert werden (BMEL, 2021). Den Behörden liegen alle gemeldeten Daten auf Einzelwirkstoffebene vor, sie dürfen jedoch aufgrund von Datenschutz und Marktgeheimnis nur in aggregierter Form veröffentlicht werden. Gibt es für einen Wirkstoff oder eine Wirkstoffgruppe nur einen Zulassungsinhaber, so werden diese Daten gar nicht veröffentlicht (Bundesministerium für Umwelt, 2004; Bundesministerium des Innern und für Heimat, 2005, §6). Daher liegen der Wissenschaft und der Öffentlichkeit nur die aggregierten Daten vor und es können keine Aussagen zu Einzelwirkstoffen und deren Mengen getroffen werden. In Bezug auf die Bewertung von Umweltrisiken durch Arzneimittel ist die größte Einschränkung, dass sich die staatlichen Erhebungen einzig und allein auf antibakterielle Wirkstoffe beschränken. Andere Wirkstoffe wie Antiparasitika, Antiphlogistika oder Hormone werden nicht erfasst, obwohl auch von diesen Wirkstoffen eine Umweltgefährdung ausgehen kann, wie in Kapitel 2.2.4 beschrieben wird. In der neuen 33 europäischen Arzneimittelgesetzgebung sind bisweilen keine Absichten erkennbar, weitere Wirkstoffgruppen in ein offizielles Meldesystem zu integrieren. 4.1.2 Wissenschaftliche Erhebungen Im Gegensatz zu den staatlichen Erhebungen stehen wissenschaftliche Erhebungen vor der großen Herausforderung, dass es für diese Art der Erhebungen keine rechtliche Grundlage gibt, sodass Tierhalter, Tierärzte oder die pharmazeutischen Unternehmen nicht zur Datenherausgabe verpflichtet sind. Zudem ist eine Vollerhebung über alle Tierhaltungen hinweg aus ökonomischen, personellen und zeitlichen Gründen kaum umsetzbar. Wissenschaftliche Erhebungen, wie z.B. von Merle et al. (2012b) oder Mitrenga et al. (2020) basieren in der Regel auf einer zwar zufälligen, jedoch auf freiwilliger Teilnahme beruhenden Stichprobe. Auch die Daten in den Publikationen 1 und 2 basieren nur auf einer Stichprobe von insgesamt 129 Betrieben, die sich über verschiedene Rekrutierungsmaßnahmen freiwillig zur Teilnahme an diesen Studien gemeldet haben. Dies hat den großen Nachteil, dass die erhobenen Daten in der Regel keine repräsentative Aussagekraft haben, sondern nur die Situation auf den Betrieben der Stichprobe beschreiben. Eine Rekrutierungsmaßnahme für die Studien in den Publikationen 1 und 2 bestand in der Veröffentlichung von Aufrufen in Fachzeitschriften und bei Verbänden. Hierüber erreicht man eine große Anzahl potenzieller Betriebe. Jedoch ist der Aufwand für Betriebsleiter, an der Studie teilzunehmen, relativ hoch, da sie den Artikel lesen und eine aktive Rückmeldung geben müssen. Dadurch entsteht eine Selektion von Betriebsleitern mit hohem Interesse an der Thematik und möglicherweise einem ohnehin bewussten Arzneimitteleinsatz. Eine weitere Rekrutierungsmaßnahme erfolgte über Tierarztpraxen, die ihre betreuenden Betriebe und Landwirte über die Studien informieren und zur Teilnahme motivieren sollten. Allerdings kennen die Praxen auch den Arzneimitteleinsatz der Betriebe und empfehlen Betriebe mit hohem Einsatz möglicherweise aus Eigeninteresse ungern an wissenschaftliche Studien weiter. Stammen in einer kleinen Stichprobe die Betriebe von nur einer sehr kleinen Anzahl verschiedener Tierärzte, könnte zusätzlich der Tierarzt selbst eine nicht zu unterschätzende Einflussgröße auf die erhobenen Daten darstellen. Als letzte Rekrutierungsmaßnahme wurden Betriebe direkt kontaktiert. Dabei wurden Betriebsleiter, deren Telefonnummern auf öffentlichen Listen von Ausbildungsbetrieben aufgeführt waren, persönlich angerufen und zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Da nur Ausbildungsbetriebe auf den Listen vermerkt waren, fand auch hier eine Vorselektion von Betrieben statt, die bestimmte Rahmenbedingungen erfüllen, um ausbilden zu dürfen. Der direkte Anruf stellt für die Betriebsleiter eine sehr niederschwellige Variante dar, da sie für die Teilnahme an der Studie lediglich verbal zustimmen müssen. Trotzdem ist davon auszugehen, dass auch hier eine Selektion von Betrieben mit einem höheren Bewusstsein für den Arzneimitteleinsatz erfolgte. Aufgrund fehlenden rechtlichen Bestimmungen ist es für wissenschaftliche Institutionen aktuell nur mittels solcher selektiven Erhebungen möglich, Daten über den Arzneimitteleinsatz bei Tieren auf Wirkstoffebene zu generieren. Aber auch ohne klare Repräsentativität sind die Daten ein hilfreiches Mittel, um einen Einblick in den Arzneimitteleinsatz zu 34 erlangen. Es ist jedoch zu beachten, dass sich bei allen Rekrutierungsmaßnahmen eher Betriebe freiwillig melden, die weniger Arzneimittel einsetzen. Um die Daten der Betriebe innerhalb der Studie vergleichbar zu machen, können unter anderem Therapiehäufigkeiten berechnet werden (van Rennings et al., 2014), die unabhängig von der Tierzahl die Häufigkeit des Arzneimitteleinsatzes pro Betrieb beschreiben. Abbildung 4.1 zeigt die Anzahl der Behandlungen mit einem Wirkstoff aus den Gruppen Antibiotika, Antiphlogistika, Antiparasitika und Hormone pro Durchschnittstier (Therapiehäufigkeit) separat in jedem Milchkuhbetrieb der Studie für das Jahr 2020 (Publikation 1). Es zeigt sich eine sehr heterogene Verteilung über die einzelnen Milchkuhbetriebe der Stichprobe. Dabei liegt der minimale Arzneimitteleinsatz bei 0,94 Behandlungen pro Jahr und Durchschnittstier und der maximale Arzneimitteleinsatz bei 21,69 Behandlungen pro Jahr und Durchschnittstier. Der Mittelwert liegt bei 5,82 Behandlungen pro Jahr und Durchschnittstier (Publikation 1). Dies verdeutlicht, dass nicht – wie angenommen – ausschließlich Betriebe mit einem geringen Arzneimitteleinsatz an der Studie teilgenommen haben. Eine weitere Möglichkeit, die Datenqualität der Erhebung zu bewerten, ist der Vergleich mit Daten aus anderen wissenschaftlichen (Hommerich et al., 2019) oder staatlichen Erhebungen (BVL, 2021). Bei Antibiotikadaten zeigt der Vergleich eine ähnliche Verteilung der eingesetzten Mengen je Wirkstoffgruppe sowohl in Publikation 1 als auch 2. Ein zusätzlicher Parameter, der zur Validierung der erhobenen Mengen herangezogen werden kann, ist die von der EMA errechnete Menge Wirkstoff in Abbildung 4.1 | Therapiehäufigkeiten der Wirkstoffgruppen Antibiotika, Antiphlogistika, Antiparasitika und Hormone für 50 Milchkuhbetriebe aus der Erhebung zu Publikation 1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Th er ap ie hä uf ig ke it (2 02 0) Betriebe Antibiotika Antiphlogistika Antiparasitika Hormone 35 Milligramm pro PCU. Hier liegt der Wert für die Gesamtwirkstoffmenge der Antibiotika für Deutschland im Jahr 2020 bei 83,8 mg/PCU (EMA, 2021b). Für die Erhebung in Publikation 2 konnte ein Wert von 83,1 mg/PCU ermittelt werden. Für die auf Deutschland hochgerechneten Werte ergab sich ein Wert von 83,3 mg/PCU (Publikation 2). In der Erhebung für die Publikation scheint es demnach nur eine leichte Unterschätzung der eingesetzten Menge zu geben, sodass die Verzerrung durch die Rekrutierung der Teilnehmenden geringer scheint als vermutet. Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen auch Hemme et al. (2018), die ein vergleichbares Studiendesign verwendet haben. Für alle weiteren Wirkstoffe neben Antibiotika ist es kaum möglich, eine Validierung vorzunehmen, da sich viele wissenschaftliche Arbeiten nur auf einzelne Wirkstoffgruppen beschränken. So auch die größte wissenschaftliche Erhebung in Deutschland, die VetCAb Studie, die sich ausschließlich mit dem Einsatz von Antibiotika und dem Verlauf der Therapiehäufigkeiten über die Zeit bei Rindern (Hommerich et al., 2019), Schweinen (Hemme et al., 2018) und Hähnchen (Kasabova et al., 2021) in Deutschland beschäftigt. Auch Studien in anderen europäischen Ländern beschränken sich oft auf Antibiotika. Olmos Antillón et al. (2020) untersuchten z. B. den Antibiotikaeinsatz bei schwedischen Milchkuhbetrieben und Kuipers et al. (2016) untersuchten den Antibiotikaeinsatz bei niederländischen Milchkühen. Eine weitere niederländische Studie (van der Laan et al., 2021), die den Hormoneinsatz bei Milchkühen untersucht, zeigt nur relative Einsatzmengen, wie z. B. die prozentuale Verteilung der Wirkstoffgruppen. Dabei zeigt sich eine ähnliche Verteilung wie in Publikation 1, wobei eine Einordnung der ermittelten Wirkstoffmengen weiterhin nicht möglich ist. In der Landwirtschaft gibt es in Deutschland große regionale Unterschiede. So sind z. B. im Süden viele kleinere Betriebe und im Nordwesten eher größere Betriebe angesiedelt (Merle et al., 2012a). Auch bei den Haltungssystemen oder den verschiedenen gehaltenen Tierkategorien gibt es regionale Unterschiede. Die regionale Verteilung der Betriebe in der Stichprobe kann daher einen Einfluss auf die Ergebnisse haben. Der Vergleich der regionalen Verteilung in Deutschland mit der Stichprobe ist daher hilfreich, um die erhobenen Werte einzuordnen (Mollenhauer, 2010). Abbildung 4.2 zeigt im linken Abschnitt eine Deutschlandkarte des Thünen-Instituts mit der Viehdichte für das Jahr 2020. Die Deutschlandkarte im rechten Abschnitt weist die an der Erhebung teilgenommenen Betriebe aus. Es zeigt sich, dass es in der Stichprobe dieses Dissertationsvorhabens Häufungen von Betrieben in den Regionen mit hoher Viehdichte gibt. Beim Vergleich der Abbildung 4.2 mit Abbildung 2.2 aus Kapitel 2.1.2, die die Verkaufsmengen der Industrie von Antibiotika an Tierärzte nach Postleitzahlregionen zeigt, kann auch hier eine ähnliche regionale Verteilung in Deutschland festgestellt werden. Publikation 1 verweist zudem darauf, dass die Verteilung der Milchkuhbetriebe über die Regionen Süd, Mitte und Nord in der Stichprobe ähnlich zu der Situation in Deutschland im Jahr 2020 ist. Die Erhebung zeigt demnach eine für Deutschland entsprechende Stichprobe, wobei der Osten Deutschlands jedoch unterrepräsentiert ist. 36 Neben der Auswahlmethode der Betriebe für die Stichprobe hat der einzelne Betrieb und das jeweilige Betriebsmanagement einen Einfluss auf den Arzneimitteleinsatz, wie die Ergebnisse aus Publikation 1 zeigen. So hat der Zugang zur Weide ebenso einen Einfluss auf den Arzneimitteleinsatz wie die Milchleistung oder die Nutzungsdauer der Kühe (Publikation 1). Doch auch innerhalb eines Betriebes hat die untersuchte Gruppe einen Einfluss auf das Ergebnis. Betriebe mit Weidegang zeigen beispielsweise keinen erhöhten Einsatz von Antiparasitika, solange alle auf dem Betrieb gehaltenen Tiere betrachtet werden. Beschränkt sich die Betrachtung hingegen nur auf Tiergruppen, die auch Zugang zu einer Weide haben, so zeigt sich eine signifikant höherer Einsatz von Antiparasitika auf die