Aus dem Institut für Ernährungswissenschaft Professur für Ernährung des Menschen der Justus-Liebig-Universität Gießen Einfluss der Zuckeraufnahme auf das Mortalitäts- und Depressionsrisiko und Translation der Ergebnisse in ein Ernährungsprogramm DISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades (Dr. troph.) im Fachbereich Agrarwissenschaften, Ökotrophologie und Umweltmanagement der Justus-Liebig-Universität Gießen vorgelegt von Anna Kaiser aus Lauterbach Gießen, 2024 Mit Genehmigung des Fachbereichs Agrarwissenschaften, Ökotrophologie und Umweltmanagement der Justus-Liebig-Universität Gießen Prüfungskommission: 1. Gutachter: Prof. Dr. Mathias Fasshauer 2. Gutachterin: Prof. Dr. Gudrun Keding Prüferin: Prof. Dr. Ramona Teuber Prüferin: Prof. Dr. Jasmin Godemann Vorsitzender: Prof. Dr. Gunter Eckert Tag der Disputation: 21.05.2025 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... II Abbildungsverzeichnis ......................................................................................................... III Tabellenverzeichnis ............................................................................................................. IV 1. Einleitung ......................................................................................................................... 1 1.1 Zuckerdefinition .......................................................................................................... 2 1.2 Einfluss des Zuckerkonsums auf die Gesundheit ...................................................... 4 1.3 Zuckerreduktion in der Praxis .................................................................................... 8 1.4 Forschungslücken ...................................................................................................... 9 2. Publikationen ................................................................................................................. 11 2.1 Publikation 1: Association of all-cause mortality with sugar intake from different sources in the prospective cohort of UK Biobank participants. ................................ 12 2.2 Publikation 2: Association of sugar intake from different sources with incident depression in the prospective cohort of UK Biobank participants. ........................... 15 2.3 Publikation 3: Neatic: Ein gewichtsneutrales Programm mit drei einfachen Grundsätzen. ........................................................................................................... 18 3. Diskussion ..................................................................................................................... 21 3.1 Wesentliche Schlussfolgerungen ............................................................................. 21 3.2 Vergleich mit anderen Studien und weiterer Forschungsbedarf .............................. 22 4. Zusammenfassung ....................................................................................................... 27 5. Literaturverzeichnis ...................................................................................................... 28 6. Weitere Publikationen ................................................................................................... 36 7. Erklärung ....................................................................................................................... 37 8. Danksagung ................................................................................................................... 38 Anhang ................................................................................................................................... 40 II Abkürzungsverzeichnis %E Prozent der Gesamtenergie ASB Süßstoff-gesüßte Getränke (Artificially-Sweetened Beverages) BMI Body-Mass-Index CHD Koronare Herzkrankheit (Coronary Heart Disease) CVD Kardiovaskuläre Erkrankungen (Cardiovascular Diseases) FOPL Lebensmittelkennzeichnung auf der Vorderseite der Verpackung (Front-of- Package Labeling) FS Freie Zucker (Free Sugars) HR Hazard Ratio hsCRP Hochsensitives C-reaktives Protein KI Konfidenzintervall MetS Metabolisches Syndrom RR Relatives Risiko SSB Zucker-gesüßte Getränke (Sugar-Sweetened Beverages) UK Vereinigtes Königreich (United Kingdom) USA Vereinigte Staaten von Amerika (United States of America) WHO Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization) Aus Gründen der leichteren Lesbarkeit wird in der vorliegenden Dissertation die männliche Sprachform bei personenbezogenen Substantiven und Pronomen verwendet. Dies impliziert jedoch keine Benachteiligung des weiblichen und diversen Geschlechts, sondern soll im Sinne der sprachlichen Vereinfachung als geschlechtsneutral zu verstehen sein. III Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Aufteilung der Zucker (grau) in FS und intrinsische Zucker (orange) sowie Einteilung der FS in Hauptgruppen (blau) und Untergruppen (weiß). FS, Freie Zucker; SSB, Zucker-gesüßte Getränke. Eigene Darstellung. .......................... 2 Abbildung 2: Weiterer Forschungsbedarf. ASB, Süßstoff-gesüßte Getränke; FOPL, Lebensmittel-kennzeichnung auf der Vorderseite der Verpackung; FS, Freie Zucker; SSB, Zucker-gesüßte Getränke. Eigene Darstellung. ........................ 22 IV Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Definition für FS und intrinsische Zucker (orange) sowie die Hauptgruppen (blau) und Untergruppen (weiß) von FS. ........................................................................ 3 Tabelle 2: Signifikante Assoziationen des Konsums FS inklusive aller Haupt- und Untergruppen mit dem Risiko für die Entwicklung verschiedener Endpunkte. Modifiziert nach Huang et al., 2023(3) ................................................................... 6 1 1. Einleitung In den letzten Jahren hat das Interesse an den negativen Auswirkungen eines hohen Zuckerkonsums auf die Gesundheit immer weiter zugenommen, nicht zuletzt durch die steigende Anzahl der Menschen, die an Adipositas erkranken(1–3). Dennoch ist der weltweite Zuckerkonsum in den letzten Jahren weiter angestiegen und wird für das Jahr 2023/2024 auf etwa 189 Millionen Tonnen geschätzt(4). Der Pro-Kopf-Verbrauch lag im Jahr 2022 weltweit bei 22,1 kg(5). Die größten Zuckerlieferanten in der Ernährung sind Zucker-gesüßte Getränke (Sugar-Sweetened Beverages, SSB)(1). Pro Kopf werden in den Vereinigten Staaten von Amerika (United States of America, USA) durchschnittlich 380 ml SSB pro Tag konsumiert(6), wobei eine typische Portionsgröße von 355 ml zwischen 35 und 37,5 g Zucker enthält(1). Diese Zahlen unterstreichen die Notwendigkeit von Zuckerreduktionsstrategien für die Bevölkerung. Die derzeitigen Empfehlungen beziehen sich auf eine Zuckergesamtmenge, die maximal pro Tag verzehrt werden kann(7,8). Dabei wird nicht zwischen den einzelnen Lebensmitteln unterschieden, die zur Zuckeraufnahme beitragen(9). Es besteht jedoch die Evidenz, dass es Unterschiede zwischen zuckerhaltigen Lebensmitteln gibt, wenn es um die gesundheitlichen Auswirkungen geht(9,10). Darüber hinaus ist die Verbraucherkommunikation durch die Heterogenität in Bezug auf die Zuckerdefinition erschwert(11). Die vorliegende Dissertation fokussiert sich daher zunächst auf eine eindeutige Definition der Zucker (Unterkapitel 1.1). Obwohl es gute Belege für einen Zusammenhang zwischen einigen Zuckern und verschiedenen gesundheitlichen Folgen gibt (Unterkapitel 1.2), stößt die Umsetzung einer Zuckerreduktionsstrategie weiterhin auf Schwierigkeiten (Unterkapitel 1.3). 2 1.1 Zuckerdefinition Der vorliegenden Dissertation liegt die Zuckerdefinition der Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization, WHO) zugrunde. Unter dem Begriff Zucker werden alle Mono- oder Disaccharide, wie z. B. Glukose, Fruktose oder Saccharose zusammengefasst(7,12). Abbildung 1 gibt einen Überblick über die Aufteilung der Zucker. In Tabelle 1 sind zudem die Definitionen aller, für die vorliegende Dissertation relevanten, Zucker aufgeführt. Gemäß WHO werden Zucker (Abbildung 1, grau) in freie Zucker (Free Sugars, FS) und intrinsische Zucker (Abbildung 1, orange; Tabelle 1) eingeteilt(7). FS wiederum können in die Hauptgruppen FS in Getränken und FS in festen Lebensmitteln (Abbildung 1, blau) unterteilt werden. Weiterhin können beide FS-Hauptgruppen in jeweils vier Untergruppen aufgegliedert werden. FS in Getränken werden in die Untergruppen FS in SSB, Saft, Milchmischgetränken und Tee/Kaffee unterteilt, während FS in festen Lebensmitteln aus den Untergruppen FS in Süßwaren, Frühstückscerealien, Aufstrichen und Saucen bestehen (Abbildung 1, weiß; Tabelle 1). Abbildung 1: Aufteilung der Zucker (grau) in FS und intrinsische Zucker (orange) sowie Einteilung der FS in Hauptgruppen (blau) und Untergruppen (weiß). FS, Freie Zucker; SSB, Zucker-gesüßte Getränke. Eigene Darstellung. Zucker FS FS in Getränken FS in SSB FS in Saft FS in Milchmisch- getränken FS in Tee/Kaffee FS in festen Lebensmitteln FS in Süßwaren FS in Frühstücks- cerealien FS in Aufstrichen FS in Saucen Intrinsische Zucker 3 Tabelle 1: Definition für FS und intrinsische Zucker (orange) sowie die Hauptgruppen (blau) und Untergruppen (weiß) von FS. Zucker Definition FS und intrinsische Zucker FS Alle vom Hersteller, Koch oder Verbraucher zugesetzte Zucker sowie natürlich vorkommende Zucker in Honig, Sirup, Fruchtsaftkonzentraten und Fruchtsaft(7). Intrinsische Zucker Natürlich vorkommende Zucker in intaktem Obst und Gemüse sowie Milch und Milchprodukten(7). FS in Getränken SSB Erfrischungsgetränke auf Wasserbasis mit oder ohne Kohlensäure, die geschmacksgebende Zutaten sowie zugesetzte Zucker enthalten(13,14), wie z. B. selbstgemachte zuckerhaltige Getränke, Softdrinks, Fruchtsaftgetränke, Limonaden, Punsch und Energydrinks(13,15). Saft Getränke, die zu 100 % aus Erzeugnissen bestehen, die aus Früchten oder Gemüse gewonnen werden, ohne Zusatz von zugesetzten Zuckern(14). Milchmischgetränke Getränke auf Kuhmilchbasis, die zugesetzte Zucker und weitere geschmacksgebende Zutaten enthalten(16), wie z. B. Smoothies, Trinkjoghurts, Milchshakes und Schokoladenmilch(17,18). Tee/Kaffee Getränke, die durch das Aufbrühen von getrockneten Pflanzenteilen der Teepflanze Camellia sinensis(19) und durch das Brühen von gerösteten und gemahlenen Kaffeebohnen(20) zubereitet werden. FS in festen Lebensmitteln Süßwaren Zuckerreiche Lebensmittel, wie z. B. Gebäck, Süßigkeiten, Schokolade und Eiscreme(17,21). Frühstückscerealien Gezuckerte Getreideprodukte, wie z. B. Müsli, Cornflakes, gepuffte Cerealien oder Granola(22). Aufstriche Zuckerreiche streichfähige Substanz, die auf Brot, Brötchen, Toast oder andere Backwaren aufgetragen wird, wie z. B. Konfitüre, Schokoladen-Nuss-Aufstrich, Erdnussbutter, Sirup, Honig und Haushaltszucker(17,21). Saucen Flüssige oder halbflüssige Zubereitungen, wie z. B. Ketchup, Chutney, Mayonnaise, Salatdressing und Pesto(23). FS, Freie Zucker; SSB, Zucker-gesüßte Getränke. 4 1.2 Einfluss des Zuckerkonsums auf die Gesundheit Es liegt ein enger Zusammenhang zwischen dem Konsum von Zuckern und der Gesundheit vor(3,24–27). Ein von Huang et al. hochrangig publizierter Umbrella-Review im British Medical Journal fasste im Jahr 2023 67 Meta-Analysen von Beobachtungsstudien und 6 Meta- Analysen von randomisierten Kontrollstudien mit insgesamt 83 gesundheitlichen Endpunkten zusammen(3). Die Zuckeraufnahme wurde als Nicht-Dosis-Wirkungs-Beziehung, d. h. als kategorische Variable (z. B. hoher versus niedriger Verzehr) und als Dosis-Wirkungs- Beziehung, d. h. als kontinuierliche Variable (z. B. Erhöhung um eine zusätzliche Portion pro Tag) beurteilt(3). Die Ergebnisse des Umbrella-Reviews wurden nach den folgenden Klassifizierungskriterien für Evidenz eingeteilt: überzeugend (Klasse I), hochgradig hinweisend (Klasse II), hinweisend (Klasse III), schwach (Klasse IV) und nicht signifikant (NS)(3). Tabelle 2 fasst alle signifikanten Ergebnisse zusammen, die sich auf die Haupt- und Untergruppen der FS gemäß Tabelle 1 fokussieren und für welche als Risikomaß die Hazard Ratio (HR), Odds Ratio oder das Relative Risiko (RR) zur Anwendung kamen. Hierbei zeigt sich, dass alle signifikanten Assoziationen ausschließlich für FS in SSB beschrieben wurden und keine signifikanten Daten für FS aus den anderen Haupt- und Untergruppen vorliegen (Tabelle 2)(3). Bei den Ergebnissen mit hochgradig hinweisender Evidenz (Klasse II) wurde für die Endpunkte Adipositas bei Kindern, nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, Karies und Depression ein nicht-dosisabhängiger Zusammenhang mit dem Konsum FS in SSB beobachtet (Tabelle 2)(3). Eine dosisabhängige Assoziation zeigte sich zudem bei Diabetes mellitus Typ 2, Hypertonie und koronarer Herzkrankheit (Coronary Heart Disease, CHD) (Tabelle 2)(3). Weiterhin wurden nicht-dosisabhängige Zusammenhänge des Verzehrs FS in SSB mit hinweisender Evidenz (Klasse III) für Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen, Gicht, Hyperurikämie, Myokardinfarkt, Prostatakarzinom und Zahnerosion aufgezeigt (Tabelle 2)(3). Eine dosisabhängige Assoziation bestand für die Gesamtmortalität und die Mortalität durch kardiovaskuläre Erkrankungen (Cardiovascular Diseases, CVD) sowie für Adipositas (Tabelle 2)(3). Darüber hinaus gab es eine schwache Evidenz (Klasse IV) für nicht- dosisabhängige Zusammenhänge des Konsums FS in SSB mit der Mortalität durch Karzinome und der Mortalität durch Mammakarzinome sowie dem Risiko eines hepatozellulären Karzinoms, Glioms, Mammakarzinoms, von Asthma und der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (Tabelle 2)(3). Ein dosisabhängiger Zusammenhang wurde zudem für das Metabolische Syndrom (MetS), CVD, Schlaganfall und Karzinome beobachtet (Tabelle 2)(3). 5 Die dargestellten Ergebnisse zeigen, dass FS in SSB mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von metabolischen, vaskulären und Tumorerkrankungen verbunden sind. Lediglich beim Endpunkt Gliom wurde eine negative Assoziation festgestellt (Tabelle 2)(3). Weitere Übersichtsarbeiten, welche nicht mehr im Umbrella-Review berücksichtigt werden konnten, zeigen ähnliche Ergebnisse und sind in Tabelle 2 unter „Weitere Forschung“ angegeben(24–27). Im Gegensatz zu FS existieren keine Daten, inwieweit intrinsische Zucker mit gesundheitlichen Endpunkten assoziiert sind. Es sind lediglich Übersichtsarbeiten verfügbar, welche sich auf Lebensmittelgruppen fokussieren, die reich an intrinsischen Zuckern sind(28–31). In einer Metaanalyse mit 95 prospektiven Studien war ein hoher Verzehr von Obst und Gemüse verglichen zu einem niedrigen Verzehr mit einem signifikant verringerten Risiko für die Gesamtmortalität (RR; 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,82; 0,79–0,86), CVD (0,84; 0,79–0,90), CHD (0,87; 0,83–0,91), Schlaganfall (0,79; 0,71–0,88) und Karzinome (0,93; 0,87–0,98) assoziiert(28). Für Milch und Milchprodukte wurde dagegen in einer Metaanalyse mit 29 prospektiven Studien kein signifikanter Zusammenhang mit der Gesamtmortalität, CVD und CHD beschrieben(29). In zwei weiteren Meta-Analysen wurde beim Vergleich der höchsten Verzehrkategorie von Obst mit der niedrigsten ein 12 % niedrigeres Risiko für Adipositas (0,88; 0,80–0,96)(30) und ein 17 % niedrigeres Risiko für eine Depression (0,83; 0,71–0,98)(31) beobachtet. Für einen hohen Gemüsekonsum wurde ebenfalls ein signifikant niedrigeres Depressionsrisiko (0,86; 0,75–0,98) festgestellt(31), wohingegen keine Assoziation mit dem Adipositasrisiko (0,93; 0,83–1,03)(30) nachweisbar war. 6 Tabelle 2: Signifikante Assoziationen des Konsums FS inklusive aller Haupt- und Untergruppen mit dem Risiko für die Entwicklung verschiedener Endpunkte. Modifiziert nach Huang et al., 2023(3) Endpunkte Zucker Risiko- maß Mittelwert (95 % KI) Evidenz- klasse Weitere Forschung Mortalität Gesamt# SSB HRc 1,04 (1,02–1,06) III (25,26) CVD# SSB HRd 1,08 (1,04–1,12) III Karzinome SSB RRe 1,06 (1,00–1,12) IV Mammakarzinom SSB RRe 1,17 (1,03–1,34) IV Morbidität MetS# SSB RRf 1,14 (1,05–1,23) IV (24) Adipositasa SSB ORg 1,55 (1,32–1,82) II Adipositas# SSB RRc 1,12 (1,05–1,19) III (24) Diabetes mellitus Typ 2# SSB RRd 1,27 (1,15–1,41) II (24) Hypertonieb SSB ORe 1,36 (1,14–1,63) III Hypertonie# SSB RRf 1,11 (1,09–1,13) II (27) Gicht SSB RRe 1,35 (1,18–1,55) III Hyperurikämie SSB RRe 1,35 (1,19–1,52) III NAFLD SSB RRe 1,39 (1,29–1,50) II (24) CVD# SSB RRd 1,08 (1,02–1,14) IV (24) CHD# SSB RRc 1,17 (1,11–1,23) II (24) Myokardinfarkt SSB RRe 1,19 (1,09–1,31) III Schlaganfall# SSB RRc 1,07 (1,02–1,12) IV (26) Karzinome# SSB RRd 1,04 (1,01–1,09) IV (26) HCC SSB RRe 2,00 (1,33–3,03) IV Gliom SSB RRe 0,81 (0,66–0,99) IV Mammakarzinom SSB RRe 1,14 (1,01–1,30) IV Prostatakarzinom SSB RRe 1,17 (1,07–1,28) III Asthmaa SSB ORe 1,26 (1,07–1,48) IV ADHS SSB ORe 1,80 (1,23–2,63) IV Karies SSB ORh 1,72 (1,41–2,09) II Zahnerosion SSB ORh 1,77 (1,28–2,43) III Depression SSB RRe 1,31 (1,24–1,39) II (24,26) ADHS, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung; CHD, Koronare Herzkrankheit; CVD, Kardiovaskuläre Erkrankungen; HCC, Hepatozelluläres Karzinom; HR, Hazard Ratio; KI, Konfidenzintervall; MetS, Metabolisches Syndrom; NAFLD, Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung; OR, Odds Ratio; RR, Relatives Risiko; SSB, Zucker- gesüßte Getränke; #Dosisabhängiger Effekt; aKinder; bKinder und Jugendliche; c250 ml zusätzlich pro Tag; d1 Portion zusätzlich pro Tag; eHoher versus niedriger Verzehr; f355 ml zusätzlich pro Tag; gJeglicher versus kein Verzehr; hModerater/hoher versus nie/niedriger Verzehr; Ergebnisse mit hochgradig hinweisender Evidenz (Klasse II) sind in fett dargestellt. 7 Die aktuelle Empfehlung der WHO zur Reduktion FS beruht ebenfalls auf einer Meta-Analyse, deren Studien zu 40 % SSB als Zuckerlieferant untersuchten(7,32). Einige Studienergebnisse lassen jedoch darauf schließen, dass es Unterschiede in den Assoziationen zu Mortalität und CVD gibt, je nachdem, ob Zucker in flüssiger oder fester Form aufgenommen werden(21,33). In einem Review-Artikel, der sieben epidemiologische und eine klinische Studie eingeschlossen hat, waren zudem flüssig aufgenommene Zucker, wie z. B. in SSB, verglichen zur Aufnahme von Zuckern in fester Form, wie z. B. in Süßwaren, mit einem höheren Risiko für das MetS assoziiert(34). Grund für die unterschiedliche Assoziation mit Mortalität und Morbidität zwischen FS in Getränken und FS in festen Lebensmitteln könnte in der Textur eines Lebensmittels liegen, welche die Bissgröße, die Anzahl der Kaubewegungen pro Bissen und die Dauer der orosensorischen Wahrnehmung beeinflusst(10). Diese Kriterien verändern wiederum die Essgeschwindigkeit und damit die Energieaufnahme. Eine schnellere Essgeschwindigkeit ist mit einer höheren Energieaufnahme verbunden(10). Ein weiterer Unterschied liegt in der Magenentleerungsrate(35). Feste Lebensmittel haben eine langsamere Magenentleerung, wodurch die Absorptionsrate der Nährstoffe im Darm verlangsamt ist(35). Eine langsame Magenentleerung und intestinale Absorptionsrate können auf die Kombination von Textur und Nährstoffzusammensetzung, wie z. B. hohe Gehalte an Ballaststoffen, zurückgeführt werden(10). Dies kann zu großen Unterschieden in der subjektiven Wahrnehmung von Hunger und Sättigung zu Gunsten von Lebensmitteln mit festerer Konsistenz führen(36–38). Zusammengenommen könnten Zucker abhängig von der Darreichungsform, insbesondere flüssig versus fest, unterschiedliche Effekte auf gesundheitliche Endpunkte haben. Allerdings wurde diese Hypothese bisher nicht systematisch untersucht. Daher wurde in der vorliegenden Dissertation bestimmt, ob intrinsische Zucker, FS, sowie FS in Haupt- und Untergruppen (Abbildung 1) unterschiedlich mit wichtigen Endpunkten wie Mortalität und Depression assoziiert sind. 8 1.3 Zuckerreduktion in der Praxis Zuckerreduktionsstrategien für die Bevölkerung sind wichtiger denn je. Die WHO empfiehlt, die tägliche Aufnahme von FS auf unter 10 %, optimalerweise unter 5 %, der Gesamtenergie (%E) pro Tag zu beschränken(7). Bei einer Gesamtaufnahme von 2000 Kilokalorien pro Tag entspricht dies 50 g bzw. 25 g FS. Der nationale Gesundheitsdienst im Vereinigten Königreich (United Kingdom, UK) empfiehlt sogar direkt, FS auf unter 5 %E zu beschränken(8). Intrinsische Zucker müssen dagegen gemäß WHO nicht begrenzt werden, da die Studienlage keine Hinweise auf eine schädigende Wirkung auf die Gesundheit liefert(7). Die Empfehlung zur Reduktion FS ist Teil der Verhaltensprävention und setzt voraus, dass der Verbraucher von selbst ins Handeln kommt und die Empfehlungen selbstständig umsetzt(39). Allerdings existieren hierbei verschiedene Barrieren: Da Zucker vielfältige Bezeichnungen haben, sind sie in Zutatenlisten schwer zu erkennen. Zudem nimmt die Angabe „davon Zucker“ in der Nährwerttabelle auf Lebensmittelverpackungen keine Aufteilung in FS und intrinsische Zucker vor. In einer Studie von Tierney et al. wurde anhand eines Fragebogens untersucht, inwieweit die 445 Teilnehmenden die Umsetzung der WHO-Empfehlung zur Reduzierung von FS in den Alltag einschätzten(40). Die Umsetzbarkeit wurde von der Mehrheit als schwierig angesehen. Während 45 % „nicht sehr einfach“ und 25 % „überhaupt nicht einfach“ als Antwort wählten, kreuzten nur 3 % der Teilnehmenden „sehr einfach“ an(40). Darüber hinaus wurden die Teilnehmenden dazu aufgefordert, verschiedene Zutaten in die Kategorien „Intrinsische Zucker“, „Zugesetzte Zucker/FS“, „Süßungsmittel“ und „Ich weiß es nicht“ einzuordnen(40). Die meisten der Zutaten wurden von der Mehrheit der Teilnehmenden als intrinsische Zucker angesehen, obwohl diese zur Gruppe der zugesetzten Zucker/FS gehörten(40). So stuften etwa 89 % der Teilnehmenden Honig und 69 % der Teilnehmenden Fruchtsaft fälschlicherweise als intrinsische Zucker ein(40). Gängige Zutaten wie Invertzucker oder Isoglukose wurden von der Hälfte der Teilnehmenden in die Gruppe „Ich weiß es nicht“ einsortiert(40). Im Gegensatz dazu wurde „Zucker in frischen Früchten und Gemüse“ von 97 % und „Zucker in Milch (Laktose)“ von 83 % der Teilnehmenden korrekt den intrinsischen Zuckern zugeordnet(40). Diese Daten weisen nach, dass für Verbraucher vielfältige Barrieren existieren, um die WHO- Empfehlung zur Reduktion FS umzusetzen. Daher wurde in der vorliegenden Dissertation ein laienverständliches System zur korrekten Identifikation von FS entwickelt. Zusätzlich wurde eine Kopplung mit zwei weiteren adipogenen Zutaten im Rahmen eines gewichtsneutralen Ernährungsprogramms vorgenommen. 9 1.4 Forschungslücken Unter Berücksichtigung der zuvor zusammengefassten Studien gibt es drei wesentliche Forschungslücken, die in der vorliegenden Dissertation analysiert wurden. Forschungslücke 1: Wie sind die verschiedenen Zucker mit dem Mortalitätsrisiko assoziiert? Die Mortalität ist ein objektiv gut messbarer Endpunkt(41) und damit ein zuverlässiger Indikator für den Einfluss verschiedener Risikofaktoren auf die Gesundheit der Bevölkerung. Während ein hoher Konsum von FS in SSB mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert ist (Tabelle 2), existieren keine systematischen Daten zu anderen Haupt- und Untergruppen von FS. Zudem wurde der Zusammenhang zwischen der Aufnahme von intrinsischen Zuckern und der Mortalität noch nicht untersucht. Vielmehr fokussierten sich entsprechende Studien ausschließlich auf Lebensmittelgruppen, die reich an intrinsischen Zuckern sind(28,29). Daher wurde in der vorliegenden Dissertation der Zusammenhang der verschiedenen Zucker mit dem Mortalitätsrisiko erstmals systematisch untersucht. Es wurden Spline-Analysen verwendet, um auch nicht lineare Zusammenhänge abbilden zu können. Forschungslücke 2: Wie sind die verschiedenen Zucker mit dem Depressionsrisiko assoziiert? Depressionen sind neben Angststörungen die häufigste psychische Erkrankung(42). Weltweit leiden etwa 280 Millionen Menschen an einer Depression(43). In Deutschland liegt die Lebenszeitprävalenz für eine Depression bei 19 %(44). Pro Jahr führen Depressionen in Deutschland zu etwa 11 Millionen Arbeitsunfähigkeitstagen und rund 15 000 Frühberentungen(44). Während FS in SSB mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Depression verbunden sind (Tabelle 2), existieren keine systematischen Daten zu anderen Haupt- und Untergruppen von FS. Zudem gibt es keine Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen intrinsischen Zuckern und dem Depressionsrisiko. Studien fokussierten sich bisher ausschließlich auf Lebensmittelgruppen, welche reich an intrinsischen Zuckern sind(31). Daher wurde in der vorliegenden Dissertation der Zusammenhang der verschiedenen Zucker mit dem Depressionsrisiko erstmals systematisch untersucht unter Nutzung von Spline-Analysen, um auch nicht lineare Zusammenhänge nachzuweisen. Forschungslücke 3: Wie kann eine Reduktion von FS im Rahmen eines gewichtsneutralen Ernährungsprogrammes zur Reduzierung adipogener Zutaten laienverständlich umgesetzt werden? Die Verbraucherkommunikation in Bezug auf die Reduktion FS ist durch vielfältige Barrieren erschwert. Hierzu gehören die vielfältigen Bezeichnungen von Zucker(11) sowie die fehlende 10 transparente Auftrennung des Gesamtzuckergehalts auf Lebensmittelverpackungen in FS und intrinsische Zucker. Es bedarf daher weiterer Ansätze, mit denen FS für Verbraucher klar zu erkennen sind. Um eine Ernährungsumstellung möglichst effizient zu gestalten, sollte zudem eine Zuckerreduktionsstrategie mit einer Vermeidungsstrategie für weitere adipogene Zutaten gekoppelt werden. Daher wurde in der vorliegenden Dissertation das 12-wöchige gewichtsneutrale Ernährungsprogramm Neatic etabliert, bei welchem neben einer Reduktion von FS eine Vermeidung von Aromen(45) und Süßungsmitteln(46–49) empfohlen wird. 11 2. Publikationen Im Rahmen dieser Dissertation wurden die im Unterkapitel 1.4 zusammengefassten Forschungslücken in drei Publikationen aufgegriffen, die in den nächsten Unterkapiteln vorgestellt werden. Forschungslücke 1: Wie sind die verschiedenen Zucker mit dem Mortalitätsrisiko assoziiert? (1) Kaiser, Anna; Schaefer, Sylva Mareike; Behrendt, Inken; Eichner, Gerrit; Fasshauer, Mathias (2023) Association of all-cause mortality with sugar intake from different sources in the prospective cohort of UK Biobank participants. British Journal of Nutrition 130(2):294–303. DOI: 10.1017/S0007114522003233 Forschungslücke 2: Wie sind die verschiedenen Zucker mit dem Depressionsrisiko assoziiert? (2) Kaiser, Anna; Schaefer, Sylva Mareike; Behrendt, Inken; Eichner, Gerrit; Fasshauer, Mathias (2023) Association of sugar intake from different sources with incident depression in the prospective cohort of UK Biobank participants. European Journal of Nutrition 62(2):727–738. DOI: 10.1007/s00394-022-03022-7 Forschungslücke 3: Wie kann eine Reduktion von FS im Rahmen eines gewichtsneutralen Ernährungsprogrammes zur Reduzierung adipogener Zutaten laienverständlich umgesetzt werden? (3) Kaiser, Anna; Fasshauer, Mathias (2025) Neatic: Ein gewichtsneutrales Programm mit drei einfachen Grundsätzen. Ernährungs Umschau 72(1). Akzeptiert zur Veröffentlichung. 12 2.1 Publikation 1: Association of all-cause mortality with sugar intake from different sources in the prospective cohort of UK Biobank participants. Informationen der Autoren Anna Kaiser1*†, Sylva M. Schaefer1†, Inken Behrendt1, Gerrit Eichner2† und Mathias Fasshauer1,3† 1Institut für Ernährungswissenschaft, Justus-Liebig-Universität Gießen, 35390 Gießen, Deutschland 2Mathematisches Institut, Justus-Liebig-Universität Gießen, 35392 Gießen, Deutschland 3Fachbereich Innere Medizin (Endokrinologie, Nephrologie, Rheumatologie), Universität Leipzig, 04103 Leipzig, Deutschland *Korrespondenz: anna.kaiser@ernaehrung.uni-giessen.de †AK und SMS trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit bei und sind gemeinsame Erstautoren. †GE und MF trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit bei und sind gemeinsame Seniorautoren. Beitrag der Autoren AK, SMS und MF konzipierten die Forschung, hatten Zugang zu den Daten und schrieben den ersten Entwurf; AK und SMS trugen die Hauptverantwortung für den endgültigen Inhalt und kontrollierten die Entscheidung zur Veröffentlichung; AK, SMS, IB, GE und MF führten die statistischen Analysen durch, analysierten die Daten, lasen, redigierten und genehmigten das endgültige Manuskript. Der korrespondierende Autor bescheinigt, dass alle aufgeführten Autoren die Kriterien für die Autorenschaft erfüllen und dass keine anderen Personen, die die Kriterien erfüllen, ausgelassen wurden. Copyright © Der/die Autor(en), 2022. Veröffentlicht von Cambridge University Press im Auftrag von The Nutrition Society. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attributions License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) veröffentlicht wurde, die uneingeschränkte Weiterverwendung, Verbreitung und Reproduktion erlaubt, sofern der Originalartikel ordnungsgemäß zitiert wird. Anhang A: Supplementary Material 13 Zusammenfassung Forschungslücke 1 wurde in der Publikation „Association of all-cause mortality with sugar intake from different sources in the prospective cohort of UK Biobank participants.”(50) untersucht. In dieser Studie wurde systematisch der Zusammenhang zwischen dem Konsum FS, intrinsischer Zucker sowie der Haupt- und Untergruppen der FS (Abbildung 1) mit dem Mortalitätsrisiko untersucht. In die Analysen wurden 186 811 Teilnehmende aus der UK- Biobank-Kohorte eingeschlossen. Über einen Follow-up-Zeitraum von 12,3 Jahren wurden 8576 Todesfälle registriert. Der Zuckerkonsum wurde anhand eines 24-Stunden- Erinnerungsprotokolls (Oxford WebQ)(51,52) erfasst. Alle Teilnehmenden, die mindestens einen Fragebogen ausgefüllt hatten, wurden in die vorliegende Studie eingeschlossen. Für die Beurteilung der HR des Mortalitätsrisikos in Abhängigkeit der Zuckeraufnahme in g pro Tag wurden Cox-Modelle(53) verwendet. Die Modelle wurden für Alkoholkonsum, Alter, Bildungsgrad, Body-Mass-Index (BMI), Energieaufnahme, Ethnizität, Geschlecht, Gesundheitsstatus, Haushaltseinkommen, körperliche Aktivität, psychische Vorerkrankungen, Raucherstatus, systolischer Blutdruck und Townsend Deprivation Index adjustiert. Die grafische Darstellung erfolgte mittels Splines(54), um sowohl lineare als auch nicht lineare Zusammenhänge zwischen der Zuckeraufnahme und der HR darzustellen. Der niedrigste Wert der HR für die Zuckeraufnahme im Bereich von 0 bis zum 99%-Quantil wurde als HR-Nadir bezeichnet und für die einheitliche grafische Darstellung auf 1 gesetzt. Um die Robustheit der Ergebnisse zu bewerten, wurden mehrere Sensitivitätsanalysen durchgeführt, z. B. wurden Teilnehmende ausgeschlossen, die innerhalb von zwei Jahren nach Ausfüllen des Oxford WebQ verstarben, die einen unbeabsichtigten Gewichtsverlust oder eine kardiovaskuläre Vorerkrankung hatten. Es wurde ein linearer und dosisabhängiger Zusammenhang des Konsums FS mit dem Mortalitätsrisiko (Plinear < 0.0001) beobachtet. Der HR-Nadir lag bei einer täglichen Aufnahme von 25 g FS. Im Gegensatz dazu wurde für intrinsische Zucker kein statistisch signifikanter Zusammenhang festgestellt. Für FS in Getränken wurde ebenfalls ein linearer und dosisabhängiger Zusammenhang mit dem Mortalitätsrisiko beschrieben (Plinear < 0,0001; HR- Nadir 0 g FS pro Tag). FS in festen Lebensmitteln waren dagegen nicht mit dem Mortalitätsrisiko assoziiert. Signifikante Zusammenhänge in den Untergruppen der FS wurden bei Getränken für FS in SSB (Plinear < 0,0001; Pnon-linear = 0,0021; HR-Nadir 0 g FS pro Tag) und FS in Milchmischgetränken (Plinear = 0,0008; HR-Nadir 4 g FS pro Tag) festgestellt. Im Gegensatz dazu bestand kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit dem 14 Mortalitätsrisiko für FS in Saft und FS in Tee/Kaffee. Die Hauptergebnisse waren robust in den meisten Sensitivitätsanalysen. Zusammenfassend zeigt sich, dass ausschließlich FS in Getränken und hier insbesondere die FS in SSB und FS in Milchmischgetränken signifikant mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert sind. Diese Ergebnisse sind vereinbar mit der Hypothese, dass nicht nur die Menge, sondern auch die Konsistenz des Lebensmittels eine entscheidende Rolle für das Mortalitätsrisiko spielt, was wiederum wichtige Auswirkungen auf Ernährungsempfehlungen zur Senkung des Mortalitätsrisikos haben könnte. Das veröffentlichte Manuskript ist beigefügt. Association of all-cause mortality with sugar intake from different sources in the prospective cohort of UK Biobank participants Anna Kaiser1*†, Sylva M. Schaefer1†, Inken Behrendt1, Gerrit Eichner2† and Mathias Fasshauer1,3† 1Institute of Nutritional Science, Justus-Liebig University of Giessen, Giessen, 35390, Germany 2Mathematical Institute, Justus-Liebig University of Giessen, Giessen, Germany 3Department of Internal Medicine (Endocrinology, Nephrology, and Rheumatology), University of Leipzig, Leipzig, Germany (Submitted 15 June 2022 – Final revision received 8 September 2022 – Accepted 29 September 2022 – First published online 7 October 2022) Abstract The present study elucidates the association of intrinsic sugars and free sugars (FS) from all relevant sources with all-cause mortality in the prospective UK Biobank cohort. Sugar intake was assessed in 186 811 UK Biobank participants who completed at least one web-based 24-h dietary recall (OxfordWebQ). Cox proportional hazard regressionmodels for all-causemortality were usedwith sugar intake from different sources included as penalised cubic splines to allow non-linear predictor effects. Over a mean follow-up of 12·3 years, 8576 (4·6 %) deaths occurred. FS but not intrinsic sugars were significantly and dose-dependently associated with hazard ratio (HR) for all-cause mortality. The association with all-cause mortality was significant and dose dependent for FS in beverages, but not in solids with the mean (CI) HR at 50 g/d v. 0 g/d consumption at 1·10, 95 % CI (1·07, 1·14) and 1·01, 95 % CI (0·98, 1·03), respectively. Within the beverages subcategories, a significant dose-dependent association with mortality was detected for FS in soda/fruit drinks and milk-based drinks whereas this relation was NS for FS in pure juice and tea/coffee. FS in four different subtypes of solids, i.e. treats, cereals, toppings and sauces, were not positively associated with all-cause mortality. Major findings were robust in sensitivity analyses. In conclusion, only some FS sources were associated with all-cause mortality. Interventions targeting FS subtypes might be most effective concerning mortality if focused on the reduction of soda/fruit drinks and milk-based sugary drinks; however, the present results need to be confirmed by independent studies. Key words: Carbohydrates: Mortality: Prospective cohort study: Sugar: UK Biobank Besides a sedentary lifestyle, unhealthy eating patterns are major contributors to body weight gain and associated disease states including hypertension, impaired glucose control and CVD(1–4). To combat obesity and its sequelae, various dietary interventions have focused on macronutrient composition with low- carbohydrate diets being one popular approach(5,6). High- quality evidence suggests that the reduction of carbohydrates leads to significant short-term weight loss and metabolic improvements(5,6). However, a broad range of food items has to be excluded from the diet that limits the diversity of choices contributing to poor long-term adherence and weight regain(7). Furthermore, carbohydrates with beneficial effects might also be excluded from the diet, e.g. complex carbohy- drates present in whole grains and legumes(1). Therefore, rather than reducing total carbohydrates, more recent interventions have focused on specific carbohydrate sub- types, particularly sugars(8,9). Sugars are all mono- and disaccha- rides(10), and different sugar sources relevant to the present study are summarised in Supplementary Fig. 1. According to the WHO, sugars can be divided into free sugars (FS) and intrinsic sugars(11). FS are all monosaccharides and disaccharides added to foods by themanufacturer, cook or consumer, plus sugars nat- urally present in honey, syrups and fruit juices(11). Since a clear link between FS consumption and body weight gain exists, the WHO recommends to limit FS throughout the life course to < 10 % of total energy intake, i.e. 50 g FS/d for a 2000 kcal diet, and optimally to even below 5%(11). The National Health Service (NHS) England also recommends a consumption of no more than 5 % of total energy intake from FS(12). However, these rec- ommendations(11,12) do not differentiate between FS sources like FS from beverages or solids. Within beverages, FS are present in soda/fruit drinks, pure juice, milk-based drinks and tea/coffee. FS in solids can originate from treats, cereals, toppings and sau- ces. Intrinsic sugars represent all sugars that are not FS including sugars from fruit, vegetables and lactose in dairy products(11). In contrast to FS, intrinsic sugars are not associated with adverse * Corresponding author: A. Kaiser, fax þ49 641 9939069, email anna.kaiser@ernaehrung.uni-giessen.de † These authors contributed equally to this work Abbreviations: CI, confidence interval; FS, free sugars; HR, hazard ratio; MET, metabolic equivalent of task; NHS, National Health Service; WHO, World Health Organization. British Journal of Nutrition (2023), 130, 294–303 doi:10.1017/S0007114522003233 © The Author(s), 2022. Published by Cambridge University Press on behalf of The Nutrition Society. This is an Open Access article, distributed under the terms of the Creative Commons Attribution licence (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted re-use, distribution and reproduction, provided the original article is properly cited. https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 mailto:anna.kaiser@ernaehrung.uni-giessen.de https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ metabolic and cardiovascular effects in several studies(11). However, no study so far has elucidated the link between intrin- sic sugars and mortality. Taking published evidence into consideration, it has been well established that FS promote metabolic and CVD(8,13–18). However, no study so far has systematically assessed the asso- ciation of FS from all relevant sources with all-cause mortality. To address this open point, all major FS sources were assessed within the current study including beverages, solids and their subtypes. All analyses were conducted in a large, well-character- ised population of 186 811 UK Biobank participants using penal- ised cubic splines to allow, in particular, non-linear predictor effects. We hypothesised that the association between FS and mortality depends on FS source with adverse effects being espe- cially related to beverages and differential associations seen for specific beverage subtypes. Furthermore, we hypothesised that high consumption of intrinsic sugars is not related to all-cause mortality. Methods Study and participants All analyses are based on the UK Biobank study that recruited more than 500 000 participants between 2006 and 2010 at twenty-two assessment centres across the UK(19). All participants were assessed at baseline via a self-completed touchscreen questionnaire, a personal interview and physical measure- ments(19). Participants for the current study were selected from the UK Biobank cohort as presented in Supplementary Fig. 2. Similar to a previous study(20), the following exclusion criteria were applied: (1)malabsorption/coeliac disease; (2)missing life- style risk factors (physical activity and/or smoking status); (3) missing socio-economic factors (Townsend deprivation index, total household income, ethnic background, highest qualifica- tion and/or overall health rating); (4) missing data of the physical exam (BMI, systolic blood pressure); (5) history of diabetes mel- litus and (6) implausible energy or carbohydrate intake, i.e. being in the upper 0·1 % of total energy and/or carbohydrate intake or total energy intake <1·1 × basal metabolic rate – 500 kcal (under-reporting) or >2·5 × basal metabolic rateþ 500 kcal (over-reporting) resulting in a study population of 186 811 par- ticipants (online Supplementary Fig. 2 and 3). Basal metabolic rate was calculated according to the Oxford equation(21). The UK Biobank study was approved by the North West Multicentre Research Ethics Committee, and written informed consent was provided by all participants at baseline(19). Exposure assessment To provide detailed dietary information, a web-based 24-h dietary recall (Oxford WebQ) was completed that assesses con- sumption of 206 foods and thirty-two beverages(22). The Oxford WebQ was specifically developed for use in large population studies, and completing a single questionnaire has been vali- dated against an interviewer-administered 24-h dietary recall(23). A further validation study using objective biomarkers indicates that the results of the Oxford WebQ are broadly similar to those obtained bymore researcher-intensive and expensive 24-h recall delivered and coded by trained researchers(24). Using the mean of two to five, repeat administrations substantially improve mea- surement properties(24). UK Biobank participants could complete the Oxford WebQ on up to five occasions. For participants who filled out more than one questionnaire, the mean dietary intake was used for all pri- mary and sensitivity analyses except when only the first com- pleted Oxford WebQ was considered (online Supplementary Fig. 11). The five occasions for participants to fill out the Oxford WebQ were April 2009 to September 2010, February 2011 to April 2011, June 2011 to September 2011, October 2011 to December 2011 and April 2012 to June 2012(25). Within these periods, participants could complete the questionnaire forweek- days or weekends. Intake of sugar and its subtypes was esti- mated with methodology similar to a recent study(26). In brief, for each item of the OxfordWebQ, energy and total sugar values were estimated based on McCance and Widdowson’s The Composition of Foods and its supplements as suggested by Liu and co-workers(23), the UK Data Archive Standard Recipes Database(27) and product labels. FS were defined similar to Wanselius and co-workers(28), and the decision procedure is pre- sented in Supplementary Table 1. Standard portion sizes were taken from the UK Food Standards Agency(29) and product labels. In the Oxford WebQ, participants specify the number of standard portions consumed of specific food items with quarter and half portions available for some items, e.g. cereal bars and sweet biscuits. For each participant, average intake (g/d) of the sugar subtype under study was calculated by multiplying the frequency of each food item by the estimated content of this sugar subtype in that item in a standard portion. Intrinsic sugars were calculated as the difference between total sugars and FS. Outcome assessment Mortality data with date of death were provided by the NHS Information Centre for participants from England and Wales and by the NHS Central Register, Scotland for participants from Scotland(30). Follow-up time was defined as duration between baseline assessment and date of death or censoring (12 November 2021), whichever came first. Statistical analyses Data were imported, processed, analysed and graphically dis- played with R version 4.0.5(31) as recently described by our group(32,33). Cox proportional hazard regression models of over- all survival time were fitted with sugar subtypes and energy intake included as penalised cubic splines with their degrees of freedom set to 4. Cubic splines instead of discretised ordinal predictors, e.g. cut-off values, were used for analyses of sugar subtypes to allow continuous non-linear predictor effects. Besides energy intake, models were adjusted for age (quintiles), sex (female, male), ethnic background (Caucasian, Group com- posed of Mixed, Asian, Black, Chinese and other), BMI (<18·5, 18·5 to <25, 25 to <30 and ≥30 kg/m2), systolic blood pressure (quintiles), Townsend deprivation index (quintiles), general health status (poor, fair, good and excellent), total household Sugar subtypes and mortality 295 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 income (<18, 18 to <31, 31 to <52, 52 to <100 and ≥100 k£, unknown), highest qualification (none of the below, national exams at age 16 years, vocational qualifications or optional national exams at ages 17–18 years, professional, College or University), smoking status (never, previous, current occasional, current <10, 10 to 14, 15 to 19 and ≥20 cigarettes/d), alcohol intake (<1, 1 to<8 and 8 to<16,≥16 g/d), physical activity (met- abolic equivalent of task (MET)-min/week derived from the Oxford WebQ; quintiles) and history of psychiatric disease (yes, no). The proportional-hazard assumption was tested based on scaled Schoenfeld residuals, and all covariates violating this assumption after Holm adjustment for multiple testing were stratified in the final models. In all analyses, the nadir was defined as the consumption of specific sugar subtypes with the lowest estimated hazard ratio (HR) over the range from zero to the 99 %-quantile of consump- tion and the HR at the nadir was set to 1 to simplify presentations and comparisons. Mean HR with pointwise 95 % CI are shown for all mortality analyses and are also described in the text for defined levels of sugar subtype intake. The analysis of each penalised cubic spline is segregated into its linear and nonlinear effects whose significances are docu- mented by the respective P values (Plin for the linear and Pnon-lin for the nonlinear effect) ofWald-type tests for joint signifi- cance of the multiple coefficients associated with the respective linear or nonlinear portion of the penalised spline fit(34,35). If both Plin and Pnon-lin were non-significant, no further interpretation of the nadir or other individual HR was performed. Various sensitivity analyses were performed similar as described by Anderson and co-workers(36). Three analyses were run to check for reverse causation. First, participants lost to follow-up or dying within 2 years after baseline were excluded (landmark analysis). Second, participants who indi- cated at baseline that they had lost weight unintentionally were excluded. Third, participants with a history of cardio- vascular disease and cancer were removed to assess whether prevalence of these diseases at baseline affected the findings. To control for unrepresentative consumption data, partici- pants who reported their previous day´s diet as non-typical and who completed the Oxford WebQ for a weekend day, respectively, on at least one occasion were excluded in two further sensitivity analyses. Participants with only one or up to two Oxford WebQ were removed from the analysis to address potential variation, i.e. low reproducibility, in sugar intake based on a single and up to two Oxford WebQ, respec- tively. To consider intake most adjacent to baseline assess- ment, analyses were re-run using only the first Oxford WebQ questionnaire. Waist:hip ratio (WHR) and height instead of BMI were used as alternative measures for body composition. A diet quality score was generated combining five dietary components, i.e. fat, fruit, vegetables, red meat and processed meat consumption as described(36) to further control for residual confounding by dietary factors. History of psychiatric disease was not included as a covariate in another sensitivity analysis to assess whether exclusion of this parameter would substantially affect the main Cox model results. A P value of < 0·05 was considered statistically signifi- cant in all analyses. Results Baseline characteristics and deaths in UK Biobank participants Baseline data of the study population in total and depending on quintiles of FS intake are summarised in Table 1. Mean (standard deviation (SD)) age of the study population was 56 (8) years with 57·2 % of participants being female. Over a mean (SD) follow-up of 12·3 (1·4) years and 2·3 million person-years, 3811 deaths occurred in females and 4765 in males, i.e. a total of 8576 deaths. The mean (SD) number of dietary questionnaires per participant was 2·2 (1·2). Free sugars v. intrinsic sugars and all-cause mortality Mean (SD) intake of FS and intrinsic sugars was 63·0 (37·4) and 66·9 (29·8) g/d, respectively (Table 2). FS intake was beyond the 5 % and 10 % thresholds of total energy recommended by the NHS England(12) and WHO(11) in 89 % and 57 % of partici- pants, respectively (data not shown). FS were dose-dependently and significantly related to all-cause mortality (Fig. 1(a)). The nadir was observed at 25 g/d FS and mean (CI) HR increased to 1·01, 95 % CI (0·99, 1·03) and 1·12, 95 % CI (1·08, 1·17) at 50 g/d and 100 g/d FS, respectively, as compared with 25 g/d FS (Fig. 1(a)). In contrast, intrinsic sugars were not significantly associated with all-cause mortality (Fig. 1(b)). FS remained dose- dependently related to mortality in sensitivity analyses removing the following participants: deathwithin the first 2 years of follow- up (landmark analysis; online Supplementary Fig. 4(a)), uninten- tional weight loss (online Supplementary Fig. 5(a)), history of CVD and cancer (online Supplementary Fig. 6(a)), non-typical diet (online Supplementary Fig. 7(a)), Oxford WebQ completed for a weekend day (online Supplementary Fig. 8(a)), only one (online Supplementary Fig. 9(a)) or up to two (online Supplementary Fig. 10(a)) completed Oxford WebQ. The asso- ciation between FS and mortality was still significant if only the first Oxford WebQ was considered (online Supplementary Fig. 11(a)). FS remained significantly and dose-dependently associ- ated with mortality if WHR and height were included as covari- ates instead of BMI (online Supplementary Fig. 12(a)), if models were further adjusted for the diet quality score (online Supplementary Fig. 13(a)), or if history of psychiatric disease was removed as a covariate (online Supplementary Fig. 14(a)). Similar to the primary analyses, intrinsic sugars were not signifi- cantly associated with all-cause mortality in all sensitivity analy- ses (online Supplementary Fig. 4(b)–14(b)) except after removal of participants with up to two completed Oxford WebQ (online Supplementary Fig. 10(b)). Free sugars in beverages v. free sugars in solids and all-cause mortality Mean (SD) consumption of FS in beverages and FS in solids was 26·8 (28·4) and 36·2 (22·3) g/d, respectively (Table 2). FS in bev- erages were dose-dependently and significantly associated with all-causemortality (Fig. 1(c)). The nadir was observed at 0 g/d FS and mean (CI) HR increased to 1·10, 95 % CI (1·07, 1·14) and 1·28, 95 % CI (1·19, 1·39) at 50 g/d and 100 g/d FS, respectively (Fig. 1(c)). The association between FS in beverages and 296 A. Kaiser et al. https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 mortality remained similar in all sensitivity analyses (online Supplementary Fig. 4(c)–14(c)). FS in solids were not signifi- cantly associated with all-cause mortality in the primary (Fig. 1(d)) and in all sensitivity analyses (online Supplementary Fig. 4(d) to 14(d)) except after removal of participants with a history of CVD and cancer (online Supplementary Fig. 6(d)). Free sugars in beverage subtypes and all-cause mortality Mean (SD) consumption of FS in beverage subtypes was as fol- lows: soda/fruit drinks 10·1 (21·4), juice 11·0 (14·5), milk-based drinks 1·8 (5·1) and tea/coffee 3·3 (8·6) g/d (Table 2). FS in soda/ fruit drinks were dose-dependently and significantly associated with all-cause mortality with the nadir observed at 0 g/d and mean (CI) HR increased to 1·04, 95 % CI (1·00, 1·08) and 1·09, 95 % CI (1·04, 1·15) at 20 g/d and 40 g/d FS, respectively (Fig. 2(a)), with a standard serving containing 33 g FS. FS in milk- based drinks were dose-dependently and significantly related to all-cause mortality with the nadir detected at 4 g/d and mean (CI) HR increased to 1·19, 95 % CI (1·09, 1·30) at 20 g/d as com- pared with 4 g/d (Fig. 2(c)), with a standard serving containing 16 g FS. In contrast, FS in juice (Fig. 2(b)) and tea/coffee (Fig. 2(d)) were not significantly associated with all-cause mortality. These findings were robust in all sensitivity analyses with the fol- lowing exceptions: The associationwithmortalitywas significant for juice if participants with unintentional weight loss were removed (online Supplementary Fig. 5(f)) and after adjustment for the diet quality score (online Supplementary Fig. 13(f)). The relation between FS in milk-based drinks and mortality did not remain statistically significant if only the first Oxford WebQ was considered (online Supplementary Fig. 11(g)). FS in tea/cof- fee were significantly associated with mortality if participants with unintentional weight loss (online Supplementary Fig. 5(h)) or with up to two completed Oxford WebQ (online Supplementary Fig. 10(h)) were removed. Free sugars in solids subtypes and all-cause mortality Mean (SD) consumption of FS in solids subtypes was as follows: treats 24·3 (18·9), cereals 2·6 (3·8), toppings 6·4 (8·7) and sauces 1·4 (2·1) g/d (Table 2). Within solids subtypes, FS in treats were significantly associated with mortality in a non-linear fashion in the primary (Fig. 3(a)) and in five (online Supplementary Fig. 6i, 8i, 12i to 14i) of the eleven sensitivity analyses. In contrast, the FS in cereals, toppings and sauces were not significantly associated with all-cause mortality over the whole range of consumption in Table 1. Baseline characteristics of the UK Biobank cohort* Parameters Quintiles of FS intake (g/d) Total cohort (n 186 811) 0·0 to 32·7 (n 37 362) 32·7 to 48·8 (n 37 362) 48·8 to 65·4 (n 37 362) 65·4 to 88·6 (n 37 362) 88·6 to 461·4 (n 37 363) n or mean % or SD n or mean % or SD n or mean % or SD n or mean % or SD n or mean % or SD n or mean % or SD Age (years) 56 8 56 8 56 8 56 8 56 8 55 8 Total physical activity (MET-min/ week) 4130 2651 4026 2619 4049 2518 4068 2521 4156 2622 4349 2940 Townsend index −1·6 2·8 −1·5 2·9 −1·7 2·8 −1·7 2·8 −1·8 2·8 −1·6 2·9 BMI (kg/m2) 26·6 4·3 26·6 4·3 26·5 4·3 26·5 4·3 26·5 4·3 26·9 4·5 SBP (mmHg) 139 19 138 20 138 20 139 19 139 19 139 19 Women 106 901 57·2 24 454 65·5 23 501 62·9 21 929 58·7 20 162 54·0 16 855 45·1 Smoking status Never 107 455 57·5 19 747 52·9 21 046 56·3 21 909 58·6 22 336 59·8 22 417 60·0 Previous 65 950 35·3 14 630 39·2 13 835 37·0 13 135 35·2 12 545 33·6 11 805 31·6 Current 13 406 7·2 2985 8·0 2481 6·6 2318 6·2 2481 6·6 3141 8·4 Total household income/year (k£) <18 25 016 13·4 4759 12·7 4685 12·5 4799 12·8 4988 13·4 5785 15·5 18 to <100 131 045 70·2 26 015 69·6 26 295 70·4 26 349 70·5 26 380 70·6 26 006 69·6 ≥100 12 448 6·7 2815 7·5 2697 7·2 2593 6·9 2331 6·2 2012 5·4 Unknown 18 302 9·8 3773 10·1 3685 9·9 3621 9·7 3663 9·8 3560 9·5 Ethnic background Caucasian 180 058 96·4 36 024 96·4 36 177 96·8 36 166 96·8 36 097 96·6 35 594 95·3 Highest qualification None of the below 15 007 8·0 3336 8·9 3004 8·0 2765 7·4 2826 7·6 3076 8·2 National exams at age 16 to 18 years 61 183 32·8 12 760 34·2 12 049 32·2 11 756 31·5 11 947 32·0 12 671 33·9 Professional 28 993 15·5 5506 14·7 5684 15·2 5873 15·7 5890 15·8 6040 16·2 College or University 81 628 43·7 15 760 42·2 16 625 44·5 16 968 45·4 16 699 44·7 15 576 41·7 Overall health rating Poor and fair 34 488 18·5 6644 17·8 6261 16·8 6391 17·1 6867 18·4 8325 22·3 Good 113 284 60·6 22 618 60·5 22 909 61·3 22 928 61·4 22 783 61·0 22 046 59·0 Excellent 39 039 20·9 8100 21·7 8192 21·9 8043 21·5 7712 20·6 6992 18·7 History of psychiatric disease 12 290 6·6 2417 6·5 2320 6·2 2234 6·0 2482 6·6 2837 7·6 Number of Oxford WebQ 2·2 1·2 2·0 1·1 2·3 1·2 2·4 1·2 2·3 1·2 2·1 1·1 FS, free sugar; MET, metabolic equivalent of task; SBP, systolic blood pressure. * Categorical variables are presented as number (percentage) and continuous variables as mean (SD). Sugar subtypes and mortality 297 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 all analyses (Fig. 3(b), (c), (d) and online Supplementary Fig. 4(j), (k), (l) to 14(j), (k), (l)) except for FS in sauces if participants with at least one Oxford WebQ completed for a weekend day were removed (online Supplementary Fig. 8(l)). Discussion Principal findings To the best of our knowledge, this is the first study that system- atically assesses the association of FS from all relevant sources with all-cause mortality and some sugar sources are studied for the first time. Non-linear associations between FS subtypes and mortality are defined, whereas previous research has com- monly focused on linear relations. A significant dose-dependent association exists between FS consumption and all-cause mortality with mean FS intake of the UK Biobank population being beyond consumption levels recommended by the WHO(11) and the NHS England(12). In con- trast, intrinsic sugars are not significantly related to all-causemor- tality over the whole range of consumption although mean intake of FS and intrinsic sugars is comparable. FS in beverages are significantly associated with all-cause mortality. Within this category, FS in soda/fruit drinks and milk-based drinks are dose-dependently related to mortality, whereas no significant association is found for juice and tea/coffee. In contrast to bev- erages, FS in solids are not significantly linked to all-cause mor- tality and only for FS in treats a significant non-linear association is observed. All results are largely consistent in various sensitivity analyses except for FS in treats for which only five out of eleven sensitivity analyses show a significant relation with mortality. Our results highlight that associations between FS and all-cause mortality depend on FS source. Comparison with other studies FS intake of UK Biobank participants in the present analysis (median: 56·8 g/d) is higher as compared with representative data for the UK population from the National Diet and Nutrition Survey (median: 44·8 g/d)(37). These findings support recent analyses that the UK Biobank cohort is not demographi- cally representative of the general UK population(38). However, differences in age distribution, i.e. 19 to 64 years in the study by Amoutzopoulos et al.(37) as compared with 39 to 72 years in the present analysis might also contribute. FS consumption and all-cause mortality are significantly and dose-dependently associated in our study with the nadir observed at 25 g/d. Few studies have assessed this association, and these have reported conflicting results(13,14,39). In accordance with the current findings, the fourth as compared with the first quartile of FS consumption is associated with a significantly increased risk for all-cause mortality in both women and men in a study from Japan(14). In contrast, a U-shaped association between FS intake and all-cause mortality is demonstrated in another study from Swedenwith lowest risk of death observed in the 7·5 to<10% energy from FS intake category(13). Yet another study from the USA does not find any significant link between FS consumption and all- cause mortality in both sexes(39). Different proportions of FS sub- types in the respective studies might contribute to the conflicting findings. To the best of our knowledge, the current study is the first to analyse the association of intrinsic sugars with all-cause mortal- ity. In contrast to FS, intrinsic sugars are not significantly related to all-cause mortality. The majority of intrinsic sugars is incorpo- rated within the structure of intact fruit and vegetables or is nat- urally present as lactose and galactose in milk(11). The present results support the recommendation by the WHO that intrinsic Table 2. Dietary intake of the UK Biobank cohort* Parameters Quintiles of FS intake (g/d) Total cohort (n 186 811) 0·0 to 32·7 (n 37 362) 32·7 to 48·8 (n 37 362) 48·8 to 65·4 (n 37 362) 65·4 to 88·6 (n 37 362) 88·6 to 461·4 (n 37 363) Mean SD Mean SD Mean SD Mean SD Mean SD Mean SD Carbohydrates 259·3 73·9 200·0 55·6 229·0 52·1 252·2 52·2 279·4 54·3 335·9 71·2 Total sugars 129·9 49·0 85·5 31·3 107·0 28·9 123·7 29·0 143·7 30·0 189·6 46·2 Intrinsic sugars 66·9 29·8 64·6 29·9 66·0 28·5 66·9 28·5 67·8 29·2 69·3 32·5 FS 63·0 37·4 20·9 8·5 41·0 4·6 56·9 4·8 75·9 6·6 120·3 32·9 FS beverages 26·8 28·4 5·4 7·1 13·6 10·9 21·3 13·8 31·6 17·6 62·2 37·8 Soda/fruit drinks 10·1 21·4 0·7 2·9 2·7 6·7 5·3 9·9 10·3 14·9 31·5 36·1 Juice 11·0 14·5 2·8 5·9 7·5 9·3 11·1 11·6 14·4 13·8 19·4 21·0 Milk-based drinks 1·8 5·1 0·6 2·4 1·2 3·6 1·7 4·4 2·3 5·5 3·4 7·6 Tea/coffee 3·3 8·6 0·8 3·0 1·7 4·9 2·7 6·7 4·0 8·9 7·4 13·5 FS solids 36·2 22·3 15·5 8·6 27·4 11·0 35·6 13·7 44·3 17·4 58·2 27·4 Treats 24·3 18·9 9·6 7·6 17·7 10·4 23·3 12·7 29·7 15·8 41·2 25·1 Cereals 2·6 3·8 1·7 3·0 2·3 3·4 2·6 3·7 2·9 4·0 3·4 4·5 Toppings 6·4 8·7 2·0 4·5 4·7 6·9 6·7 8·2 8·4 9·3 10·0 10·7 Sauces 1·4 2·1 1·0 1·8 1·3 1·9 1·5 2·0 1·6 2·2 1·8 2·5 Alcohol 17·3 22·1 21·8 25·8 18·4 22·1 17·0 20·9 15·6 20·0 13·6 20·2 Fat 79·3 28·0 64·9 23·2 72·1 23·2 78·5 24·3 85·0 26·3 95·9 31·6 Protein 74·8 20·8 69·6 20·3 71·5 19·0 74·1 19·3 76·7 19·9 81·7 22·9 Fibre 19·0 7·0 17·9 7·1 18·6 6·7 19·0 6·7 19·5 6·9 20·2 7·6 Energy (kJ/d) 9115 2319 7618 1862 8311 1822 8946 1867 9653 1974 11 045 2409 FS, free sugar. * All nutrients are presented as mean (SD) and in g/d. 298 A. Kaiser et al. https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 sugars and FS need to be distinguished since their physiological impact differs with FS but not intrinsic sugars showing adverse effects(11). Published studies have focused on food groups rich in intrinsic sugars, e.g. fruits, vegetables and dairy products, but not on the sugars they naturally contain. A dose-dependent negative association exists between fruit and vegetable con- sumption and all-cause mortality in a meta-analysis comprising ninety-five prospective studies(40). A lower risk is seen for fruit and vegetable intake of up to 800 g/d with a 31 % reduction as compared with non-consumption(40). For dairy products, no significant association with all-cause mortality is found in a meta-analysis of twenty-nine prospective studies(41). It remains to be elucidated whether intrinsic sugars per se are neutral con- cerning mortality or whether adverse effects of this sugar sub- type are neutralised by other beneficial ingredients and/or the plant matrix found in intrinsic sugar-rich sources(42). FS in beverages are dose-dependently associated with all- cause mortality in our report. Within this category, FS in soda/ fruit drinks are related to mortality. Most published studies have assessed the association between sugar-sweetened beverage servings and mortality. Intake is significantly related to all-cause mortality inmost(13,36,43–46) but not all(47,48) studies. The definition of sugar-sweetened beverages is heterogeneouswith juice being included(13), excluded(43,44,46,48) or analysed separately(36,45,47) in different studies. This is of importance since FS in juice are not significantly associated with all-cause mortality in the present analysis, although mean FS intake from soda/fruit drinks and juice is comparable. The current results regarding FS in soda/fruit drinks v. juice are in accordance with recent data from Anderson and co-workers who also assessed UK Biobank data using a dif- ferent approach(36). The authors demonstrate convincingly that HR for mortality is increased for sugar-sweetened beverages but not for juice if >2 servings/d are compared with non- consumption(36). To the best of our knowledge, the current study is the first to suggest a positive link between FS in milk-based drinks and all-cause mortality. These results indicate that sugary milk drinks might have adverse effects on mortality similar to the well-established impact of soda/fruit drinks. It is important to note in this context that milk-based drinks are not liable for the Soft Drinks Industry Levy in the UK, i.e. the ‘sugar tax’(49) despite showing a similar association with all-cause mortality in the present study as compared with FS from soda/fruit drinks. It remains to be elucidated why FS in tea/coffee are not signifi- cantly associated with mortality in contrast to FS in soda/fruit drinks and milk-based drinks. It is interesting to note in this con- text that our group has recently demonstrated that tea and to a Fig. 1. Association of (a) FS, (b) intrinsic sugars, (c) FS in beverages and (d) FS in solids intake (all g/d) with all-cause mortality. Models are adjusted for energy intake, age, sex, ethnic background, BMI, systolic blood pressure, Townsend deprivation index, general health status, total household income, highest qualification, smoking status, alcohol intake, physical activity and history of psychiatric disease as summarised in the Methods section. Covariates not fulfilling the proportional hazard assumption are stratified. The nadir is indicated in blue. FS, free sugars; HR, hazard ratio. Sugar subtypes and mortality 299 lesser extent coffee consumption are negatively related to all- cause mortality in UK Biobank participants(32). Therefore, it is well possible that adverse effects of FS concerning mortality are somewhat blunted by positive health effects of tea/coffee intake. Alternatively or in addition, there might be some residual confounding despite adjustment for multiple covariates and vari- ous sensitivity analyses performed in the current study, i.e. tea/ coffee drinkers might be different from consumers of soda/fruit drinks and milk-based drinks. Furthermore, it needs to be pointed out that mean intake of FS from tea/coffee is much lower in UK Biobank participants as compared with FS from soda/fruit drinks and juice. The effect of adding sugar to tea/coffee has been a somewhat neglected research subject so far despite its relevance in everyday life. Thus, no prospective study exists defining the association between sugars in tea/coffee and mor- tality, as well as morbidity. Three independent studies using a cross-sectional design have yielded conflicting results with sugar added to tea/coffee being positively(50), negatively(51) or not(52) linked to adverse metabolic parameters. While FS in beverages are positively associated with HR for all-cause mortality, we observe no link for FS in solids. To the best of our knowledge, only one study to date has analysed the relation between FS in solids and mortality risk(39). Using a different approach, the highest as compared with the lowest quintile of added sugars in solids intake is associated with a sig- nificantly decreased mortality risk in both women and men(39). Combined, the current study and the results by Tasevska and co-workers(39) suggest that FS in solids are not linked to an increased all-cause mortality risk. Within solids subtypes, FS in treats are associated with all-cause mortality in a non-linear fash- ion, and the nadir is observed at 29 g/d in the current analysis. However, these results remain statistically significant in only about half of the sensitivity analyses. It is interesting to note in this context that servings of treats are significantly and inversely related to all-cause mortality in an independent report(13). The authors speculate that consumption of treats is positively linked to social interactions, e.g. breaks at work with coffee and pastries(13). Therefore, lower intake might be related to fewer social connections, which, in turn, is associ- ated with higher mortality(13). All other FS in solids subtypes are not significantly related tomortality in the present analysis. For toppings, a trend toward an inverse relation has been demonstrated recently(13). To the best of our knowledge, no study so far has assessed the association between FS in cereals and sauces with all-cause mortality. Together, these data suggest that FS from beverages and sol- idsmight show distinct physiological effects and that FS from sol- ids are not linked with all-cause mortality. It is interesting to note in this context that significant differences concerning subjective feelings of hunger, fullness and satiety can be observed between liquid and solid carbohydrate foods despite similar effects on gly- caemic and insulin responses(53). Several potential mechanisms by which FS increase mortality exist. Thus, high FS intake might cause metabolic and CVD via induction of oxidative stress(54) and proinflammatory cytokines like tumor necrosis factor α(55), as well as by displacing nutritionally Fig. 2. Association of free sugars (FS) in (a) soda/fruit drinks, (b) juice, (c) milk-based drinks and (d) tea/coffee (all g/d) with all-causemortality. Models are adjusted and presented as indicated in Fig. 1. 300 A. Kaiser et al. superior foods, stimulation of insulin resistance and damaging the intestine with concomitantly decreased nutrient absorption(56). Strengths and limitations of this study Strengths of the current study include a large sample size, the prospective cohort design, thorough characterisation of partici- pants, mean follow-up >12 years, a wide range of sugar subtype intake, as well as analyses with penalised cubic splines to allow non-linear predictor effects. Limitations include residual con- founding, as well as measurement errors in the assessment of the exposure variables and potential confounders. All consump- tion data have not been independently assessed but self- reported. In addition, about 38 % and 61 % of participants have completed only one and up to two Oxford WebQ, respectively, which might limit representativity of data(24). However, all major findings concerning the association of FS subtype consumption with mortality are similar in sensitivity analyses in participants with at least two and three Oxford WebQ questionnaires filled out, respectively. Furthermore, the intake of FS from other solid foods than treats, i.e. cereals, toppings and sauces, is rather low and might contribute to the non-significant results observed. In addition, participants could choose ‘varied’ for sugar added to tea/coffee, and ‘varied’ was set to one teaspoon in the present analysis since this was the portion size most commonly chosen by all participants. Furthermore, standard portion sizes are used in the current study, but the real portion sizes consumed might vary between individuals especially for solid foods. Moreover, a ‘healthy volunteer’ selection bias is possible since the cohort is not demographically representative of the general UK popula- tion(38). However, a representative population is not required to define exposure–disease relationships(38). Conclusions FS but not intrinsic sugars are associated with all-cause mortality. Furthermore, FS in beverages are significantly and dose depend- ently related to mortality, whereas no association is found for FS in solids. Within beverages, a significant dose-dependent asso- ciation with mortality is detected for FS in soda/fruit drinks and milk-based drinks, while no significant association is found for FS in juice and tea/coffee. Interventions targeting FS subtypes might be most effective concerning mortality if focused on the reduction of soda/fruit drinks and milk-based sugary drinks; how- ever, thepresent results need tobe confirmedby independent stud- ies. Further prospective studies on sugar subtype intake in relation to morbidity from metabolic and CVD, as well as cancer, are nec- essary to provide even more definitive conclusions. Acknowledgements This research has been conducted using the UK Biobank resource under application number 53438. Fig. 3. Association of free sugars (FS) in (a) treats, (b) cereals, (c) toppings and (d) sauces (all g/d) with all-cause mortality. Models are adjusted and presented as indicated in Fig. 1. Sugar subtypes and mortality 301 This work was supported by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) (SFB 1052/2 C6) and the Deutsche Diabetes Stiftung to MF. The funders had no role in the design of the study; collection, management, analysis and interpretation of the data and preparation, review or approval of this manuscript. A. K., S. M. S. and M. F. designed the research, had access to the data and wrote the first draft; A. K. and S. M. S. had primary responsibility for final content and controlled the decision to publish; A. K., S. M. S., I. B., G. E. and M. F. performed the stat- istical analyses, analysed the data, read, redacted and approved the final manuscript. The corresponding author attests that all listed authorsmeet authorship criteria and that no othersmeeting the criteria have been omitted. There are no conflicts of interest. Supplementary material For supplementary material/s referred to in this article, please visit https://doi.org/10.1017/S0007114522003233 References 1. Schlesinger S, Neuenschwander M, Schwedhelm C, et al. (2019) Food groups and risk of overweight, obesity, andweight gain: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Adv Nutr 10, 205–218. 2. Schwingshackl L, Schwedhelm C, Hoffmann G, et al. (2017) Food groups and risk of hypertension: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Adv Nutr 8, 793–803. 3. 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Schaefer1, Inken Behrendt1, Gerrit Eichner2 und Mathias Fasshauer1,3 1Institut für Ernährungswissenschaft, Justus-Liebig-Universität Gießen, 35390 Gießen, Deutschland 2Mathematisches Institut, Justus-Liebig-Universität Gießen, 35392 Gießen, Deutschland 3Fachbereich Innere Medizin (Endokrinologie, Nephrologie, Rheumatologie), Universität Leipzig, 04103 Leipzig, Deutschland *Korrespondenz: anna.kaiser@ernaehrung.uni-giessen.de AK und SMS trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit bei und sind gemeinsame Erstautoren. GE und MF trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit bei und sind gemeinsame Seniorautoren. Beitrag der Autoren AK, SMS und MF konzipierten die Forschung und schrieben den ersten Entwurf. Alle Autoren haben statistische Analysen durchgeführt und haben das endgültige Manuskript gelesen, redigiert und genehmigt. AK und SMS sind die Hauptverantwortlichen des Manuskripts und übernehmen die volle Verantwortung für die Arbeit und/oder die Durchführung der Studie, hatten Zugang zu den Daten und kontrollierten die Entscheidung zur Veröffentlichung. Der korrespondierende Autor bestätigt, dass alle aufgeführten Autoren die Autorenschaftskriterien erfüllen und dass keine anderen Personen, die die Kriterien erfüllen, ausgelassen wurden. Copyright Dieser Artikel ist nach einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium oder Format erlaubt, solange der/die ursprüngliche(n) Autor(en) und die Quelle entsprechend genannt werden, einen Link zur Creative Commons License bereitgestellt und angegeben wird, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material von Dritten in diesem Artikel sind in der Creative Commons License des Artikels enthalten, sofern in einer Bildunterschrift nichts anderes angegeben ist. Falls das Material nicht unter die Creative Commons License des Artikels fällt und die beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Regelungen erlaubt ist oder über die erlaubte Nutzung hinausgeht, ist es erforderlich, die Genehmigung direkt vom Rechteinhaber einzuholen. Eine Kopie der Lizenz finden Sie unter http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Anhang B: Supplementary Material 16 Zusammenfassung Forschungslücke 2 wurde in der Publikation „ Association of sugar intake from different sources with incident depression in the prospective cohort of UK Biobank participants.”(55) untersucht. In dieser Studie wurde systematisch die Assoziation zwischen dem Konsum FS, intrinsischer Zucker sowie der Haupt- und Untergruppen der FS (Abbildung 1) mit dem Depressionsrisiko bestimmt. Es wurden 188 426 Teilnehmende aus der UK-Biobank-Kohorte eingeschlossen. Über einen Follow-up-Zeitraum von 12,3 Jahren traten 5410 Depressionsfälle erstmals auf. Die Erfassung des Zuckerkonsums erfolgte über einen Online-Fragebogen (Oxford WebQ), der den Verzehr der letzten 24 Stunden ermittelte(51,52). Alle Teilnehmenden, die mindestens einen Fragebogen ausgefüllt hatten, wurden in die Studie eingeschlossen. Das Depressionsrisiko wurde in Abhängigkeit der Zuckeraufnahme in %E unter Berücksichtigung von verschiedenen Einflussvariablen durch Cox-Modelle(53) berechnet. Die Modelle wurden für Alkoholkonsum, Alter, Bildungsgrad, BMI, Energieaufnahme, Ethnizität, Geschlecht, Gesundheitsstatus, Haushaltseinkommen, körperliche Aktivität, psychische Vorerkrankungen, Raucherstatus, systolischer Blutdruck und Townsend Deprivation Index adjustiert. Die grafische Darstellung erfolgte mittels Splines(54), um sowohl lineare als auch nicht lineare Zusammenhänge zwischen der Zuckeraufnahme in %E und der HR darzustellen. In allen Analysen wurde der HR-Nadir als Konsum mit dem statistisch niedrigsten Risiko für eine Depression definiert und auf 1 gesetzt. Weiterhin wurden mehrere Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit der Ergebnisse zu bewerten, z. B. durch den Ausschluss von Teilnehmenden, die innerhalb von zwei Jahren nach Ausfüllen des Oxford WebQ an einer Depression erkrankten, die einen unbeabsichtigten Gewichtsverlust hatten oder die Angabe machten, dass die Ernährung der letzten 24 Stunden nicht typisch war. Der Verzehr FS zeigte einen signifikant linearen Zusammenhang mit dem Depressionsrisiko (Plinear < 0,0001). Der HR-Nadir lag bei 9 %E FS pro Tag. Im Gegensatz dazu, wurde für intrinsische Zucker kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit dem Erkrankungsrisiko beobachtet. Für die FS-Hauptgruppen wurde für FS in Getränken (Plinear < 0,0001; HR-Nadir 4 %E FS pro Tag) nicht jedoch für FS in festen Lebensmitteln ein signifikant linearer Zusammenhang mit dem Risiko für eine Depression festgestellt. Die Ergebnisse in den Untergruppen zeigten für Getränke, dass FS in SSB signifikant linear mit dem Erkrankungsrisiko assoziiert sind (Plinear < 0,0001; HR-Nadir 3 %E FS pro Tag). Für FS in Saft wurde ein U-förmiger Zusammenhang mit dem Depressionsrisiko (Plinear < 0,0001; Pnon- linear = 0,0003) beobachtet. Das Erkrankungsrisiko war bei einem täglichen Verzehr von 0 %E FS aus Saft um 12 % (HR; 95 % KI: 1,12; 1,09–1,14) erhöht, verglichen mit dem HR-Nadir bei 5 %E FS. Für FS in Milchmischprodukten (Pnon-linear = 0,0006; HR-Nadir 0 %E FS pro Tag) und 17 FS in Tee/Kaffee (Pnon-linear = 0,0051; HR-Nadir 0 %E FS pro Tag) wurde dagegen ein signifikant nicht-linearer Zusammenhang mit dem Depressionsrisiko festgestellt. Zusammenfassend zeigt sich, dass ausschließlich FS in Getränken und hier insbesondere die FS in SSB, FS in Milchmischgetränken sowie FS in Tee/Kaffee signifikant mit einem erhöhten Depressionsrisiko assoziiert sind. Empfehlungen zur Senkung des Depressionsrisikos sollten sich, basierend auf den vorliegenden Ergebnissen, potentiell auf die Reduktion des FS- Konsums in diesen Getränken konzentrieren. Das veröffentlichte Manuskript ist beigefügt. Vol.:(0123456789)1 3 European Journal of Nutrition (2023) 62:727–738 https://doi.org/10.1007/s00394-022-03022-7 ORIGINAL CONTRIBUTION Association of sugar intake from different sources with incident depression in the prospective cohort of UK Biobank participants Anna Kaiser1   · Sylva M. Schaefer1   · Inken Behrendt1 · Gerrit Eichner2 · Mathias Fasshauer1,3 Received: 11 May 2022 / Accepted: 28 September 2022 / Published online: 7 October 2022 © The Author(s) 2022 Abstract Purpose  To elucidate the association of different sources of free sugars (FS) and intrinsic sugars with depression risk in the prospective population-based UK Biobank cohort. Methods  Sugar consumption was assessed in 188,426 participants (age range: 39–72 years, 54.4% female) with at least one web-based dietary questionnaire (Oxford WebQ). The hazard ratios (HR) for incident depression were assessed with Cox proportional hazard regression models including sugar intake from different sources as penalized cubic splines to allow non-linear predictor effects. Over a mean follow-up of 12.3 (standard deviation 1.8) years, 5410 incident depression cases occurred. Results  FS intake was significantly associated with depression risk in an ascending approximately linear way with the lowest HR observed at 9% total energy (%E). In contrast, consumption of intrinsic sugars was not significantly related with incident depression. FS in beverages were significantly associated with depression risk in an ascending approximately linear way with the lowest HR at 4%E whereas no association was found for FS in solids. Concerning beverage types, FS in soda/fruit drinks, milk-based drinks, and tea/coffee were significantly and positively related to depression risk whereas the association was U-shaped for juice. Major findings were robust in sensitivity analyses. Conclusion  Only some sources of FS are positively associated with incident depression. Public health initiatives targeting FS subtypes might be most effective concerning depression risk if focused on the reduction of sugary beverages and more specifically soda/fruit drinks, milk-based drinks, and tea/coffee. Keywords  Carbohydrates · Depression · Metabolic syndrome · Sugar · UK Biobank Introduction Depression is one of the most common psychiatric condi- tions affecting about 3.8% of the total and 5.0% of the adult worldwide population [1]. Female sex and a family history of depression are important non-modifiable risk factors [1, 2]. Furthermore, adverse life events and facets of the meta- bolic syndrome contribute to the disease and are potentially modifiable [1, 3]. Thus, the risk for depression is twice as high in obese patients as compared to normal-weight con- trols [3, 4]. In addition, several food items, nutrients, as well as dietary patterns, are associated with brain function and mood disorders [5–7]. Low carbohydrate diets are a popular approach to decrease body weight and improve glucose control, as well as low-grade inflammation [8, 9]. Interestingly, preliminary evidence suggests that they might also improve depressive symptoms [10, 11]. However, various food items need to be Anna Kaiser and Sylva M. Schaefer contributed equally to this work and are joint first authors. Gerrit Eichner and Mathias Fasshauer contributed equally to this work and are joint senior authors. * Anna Kaiser anna.kaiser@ernaehrung.uni-giessen.de 1 Institute of Nutritional Science, Justus-Liebig University of Giessen, 35390 Giessen, Germany 2 Mathematical Institute, Justus-Liebig University of Giessen, Giessen, Germany 3 Department of Internal Medicine (Endocrinology, Nephrology, and Rheumatology), University of Leipzig, Leipzig, Germany http://orcid.org/0000-0003-1705-6994 http://orcid.org/0000-0001-5949-3282 http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1007/s00394-022-03022-7&domain=pdf 728 European Journal of Nutrition (2023) 62:727–738 1 3 excluded when adhering to a low carbohydrate diet limiting the diversity of choices and contributing to poor long-term adherence [12]. In addition, several food items and nutri- ents positively associated with mental health might also be excluded from the diet, e.g., fruits and vegetables, as well as complex carbohydrates found in legumes and whole grains [6]. Therefore, more recent interventions have focused on reducing specific carbohydrate subtypes with a particular emphasis put on limiting sugars [13, 14]. Sugars are all mono- and disaccharides [15] and they can be divided into free sugars (FS) and intrinsic sugars according to the World Health Organization (WHO) [16]. FS are added to foods by the manufacturer, cook, or consumer, plus sugars naturally present in honey, syrups, and fruit juices [16]. The WHO recommends to limit FS throughout the life course to less than 10% of total energy intake, i.e., 50 g FS per day for a 2000 kcal diet, and optimally to even below 5% [16]. The National Health Service (NHS) is even more restrictive lim- iting FS consumption to less than 30 g per day for adults [17]. However, the WHO recommendation [16] is based on cohort studies of the association between FS intake and dental caries and does not differentiate between FS sources. Some studies suggest that higher intake of FS in general [18] and in soda/fruit drinks [19–21] is positively associ- ated with depression risk. Mechanisms by which FS might cause the development of the disease include FS-mediated decreases of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) [22] and induction of low-grade inflammation [23], as well as addiction-like effects with signs of behavioral depression and anxiety after sugar withdrawal [24]. No study so far has systematically assessed the link between FS consumption from different sources including FS in beverages and beverage subtypes, as well as FS in sol- ids and solids subtypes, on the one hand and depression risk on the other hand. To address this open point, all major FS sources, which are summarized in Online Resource 1, were assessed within the current study in a large, well-character- ized population of 188,426 UK Biobank participants using penalized cubic splines to allow, in particular, non-linear predictor effects. Furthermore, the association between intrinsic sugars, i.e., all sugars that are not FS including sugars from fruit, vegetables, and lactose in dairy products [16], and depression risk was studied for the first time. We hypothesized that the association between FS and incident depression depends on FS source with adverse effects being especially related to beverages and differential associations seen for specific beverage subtypes. Moreover, we hypoth- esized that high consumption of intrinsic sugars in contrast to FS is not related to depression risk. Methods Study and participants The UK Biobank