Die Rolle des Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- alpha/-gamma in der Kardioprotektion und in der Herzinsuffizienz beim Kaninchen - Duwensee, Heidi-Maria geb. Rauch; Justus Liebig University Giessen (My University, 2006)
Die Prävalenz von Herz-Kreislauferkrankungen ist trotz der Fortschritte in Forschung und Entwicklung neuer Arzneistoffe in den letzten Jahren stetig angestiegen. Der Myokardinfarkt ist eine der Haupttodesursachen in den westlichen Industrienationen. Aufgrund der stets älter werdenden Bevölkerung und verbesserten Therapiemöglichkeiten des Myokardinfarktes steigt jedoch konsekutiv die Rate der Herzinsuffizienzfälle an. In dieser Arbeit wurden die pharmakologischen Wirkungen zweier PPAR-Agonisten, A2406, ein PPAR-alpha Agonist, und Rosiglitazon, ein PPAR-gamma Agonist, für die Indikationen akuter Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz als Folge eines Myokardinfarktes im Modell des atherogen gefütterten Kaninchens miteinander verglichen. Fokus der ersten, akuten Studie waren die Wirkungen der PPAR-Agonisten auf den myokardialen Ischämie/Reperfusionsschaden sowie die begleitende akute Entzündung. Die zweite Studie sollte die Einwirkung auf das fortgeschrittene Remodeling und das chronische Entzündungsgeschehen nach Myokardinfarkt in der Herzinsuffizienz untersuchen. Die Hypothese des Einsatzes von PPAR-Agonisten in kardiovaskulären Erkrankungen war, dass sie zusätzlich zu ihren Effekten auf den Lipidmetabolismus ebenfalls positive Effekte auf den Schädigungsprozess im Herzen zeigen und somit der kontraktilen Dysfunktion entgegen wirken. Anhand von echokardiographischen und hämodynamischen Messungen in vivo, der Bestimmung der NF-kappaB Aktivität ex vivo sowie Messungen verschiedener Blutparameter konnten Aussagen über die Morphologie, die systolische und diastolische Funktion des Herzens sowie über Entzündungsmediatoren und den Lipidstoffwechsel getroffen werden. In den beiden vorliegenden Studien wurde sowohl unter der Behandlung mit A2406 als auch mit Rosiglitazon eine Verminderung der nach Myokardschädigung auftretenden Aktivierung der p65-Untereinheit von NF-kappaB nachgewiesen. Dies führte in der akuten Ischämie/Reperfusionsstudie in den mit A2406 behandelten Tieren tendenziell zu einer Infarktgrößenreduktion, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichte. Weiterhin wurde durch A2406 und Rosiglitazon keine Verbesserung der systolischen und diastolischen Herzfunktion festgestellt. In der chronischen Infarktstudie ließen sich die systolische wie auch die diastolische Funktion signifikant mit A2406 verbessern. Eine Verbesserung der morphologischen Parameter war weder mit A2406 noch mit Rosiglitazon in der Herzinsuffizienz zu sehen. Erhöhte Aldosteron-Plasmakonzentrationen während der Herzinsuffizienz konnten durch A2406 und Rosiglitazon signifikant reduziert werden. Die Behandlung mit diesen PPAR-Agonisten erzielte in beiden Studien keine lipidsenkenden Effekte, sondern ergab eher erhöhte Blut-Lipid-Werte. Abschließend kann ich aus meinen Ergebnissen folgern, dass diese sowohl im Einklang als auch im Widerspruch mit den bereits veröffentlichten Daten aus Studien mit PPAR-Agonisten stehen und somit die kontroversen Befunde über die Wirksamkeit dieser Wirkstoffklasse in kardiovaskulären Erkrankungen widerspiegeln.

Cardiovascular diseases are the leading cause of death in civilized countries with increasing incidence and prevalence. Despite recent advances in the therapy of Coronary Heart Disease (CHD) and Congestive Heart Failure (CHF), mortality remains high. The aim of this study was to investigate the efficacy of Peroxisome Proliferator Activating Receptor (PPAR) agonists in two different models of cardiovascular disease in hypercholesterolemic rabbits. The main focus of the first study, acute ischemia/reperfusion (IR) injury, was the evaluation of the effects of PPAR agonists on left ventricular dysfunction and local inflammation post IR. In the second study, chronic heart failure after myocardial infarction (MI), the effects of PPAR agonists on left ventricular remodelling including functional, morphological and molecular alterations of the myocardium was investigated. There is evidence that PPAR agonists may exert beneficial effects in the treatment of cardiovascular disease distinct from their effects on lipid profile and cellular metabolism. The conclusion was an anti-inflammatory action of these compounds leading to reduced myocardial damage in an acute and chronic setting. The treatment with the PPAR-alpha agonist A2406 and the PPAR-gamma agonist Rosiglitazon in the acute as well as in the chronic study resulted in a significant reduction of p65 activation, a main step in the NF-kappaB pathway. However, this had no significant effect on infarct size or left ventricular dysfunction post IR. In the chronic CHF study, A2406 led to a significant improvement of impaired left ventricular systolic and diastolic function post MI but had no effect on left ventricular dilatation. Rosiglitazon showed no beneficial effects on left ventricular function or on morphology. Both PPAR agonists did not affect the developing hypercholesterolemia in atherogenic fed rabbits. Our data indicate that activation of PPAR-alpha and -gamma exerts anti-inflammatory actions in the setting of acute and chronic myocardial damage. However, this led to contradictory effects on left ventricular function and morphology. These results reflect the unequivocal data package in the literature on PPAR-alpha and gamma-agonist in both diseases
Keywords: ddc:630