Der prädiktive Wert des 6-Minuten-Gehtests und davon abgeleiteter Indizes in Hinblick auf Notwendigkeit einer Kombinationstherapie bei Patienten mit Pulmonal-arterieller Hypertonie - Korte, David; Justus Liebig University Giessen (My University, 2016)
Die Pulmonal-arterielle Hypertonie ist eine seltene, schwere und unheilbare Erkrankung der Lungenstrombahn mit geringer Lebenserwartung und regelhaft progredientem Verlauf trotz Therapie. Meist sind die Erkrankten in ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit bereits zu Beginn der Diagnostik stark eingeschränkt und leiden zusätzlich unter einer reduzierten Lebensqualität bei im Mittel relativ kurzer Überlebenszeit nach Diagnosestellung.Eine spezifische medikamentöse PAH-Monotherapie durch spezialisierte Zentren verbessert den klinischen Zustand der Patienten und somit die Prognose oft nur unzureichend. Bei Follow-up-Kontrollen muss daher die Medikation im Sinne einer sequenziellen Mehrfachtherapie um zusätzliche Medikamente erweitert werden. Die Indikation zur Therapieerweiterung orientiert sich an publizierten Erfolgskriterien der Therapie. Die angestrebten Therapieziele wurden in den letzten Jahren deutlich angehoben, weshalb Kombinationstherapien favorisiert werden. Eine initiale Kombinationstherapie ist dabei noch nicht Standard und war bislang nur schweren Fällen vorbehalten. Basierend auf neuen Daten einer Studie, die während Erstellung dieser Arbeit durchgeführt wurde, kann eine initiale Kombinationstherapie auch bei funktionellem Schweregrad II und III in Betracht gezogen werden. Die Zeitspanne zwischen Beginn der Mono-, und Erweiterung auf eine Mehrfachtherapie betrug in unserer Arbeit durchschnittlich fast 2 Jahre.Das Ziel dieser Arbeit war es, einen neuen Parameter auf Basis der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) als weltweit verbreitetem und anerkanntem Verlaufs- und Prognosekriterium im Rahmen der PAH-Reevaluation und weiterer klinisch erhobener bzw. berechneter Parameter zu finden, der am besten die Notwendigkeit einer frühzeitigen Kombinationstherapie bei risikobehafteten Patienten vorhersagen kann. Anhand eines solchen Parameters könnte durch eine einfache Untersuchung, die auch körperlich eingeschränkte Patienten durchführen können, bereits im Rahmen der frühen Reevaluation einer neu diagnostizierten und bis dahin monotherapeutisch behandelten PAH-Erkrankung (nach 3 Monaten) eine Kombinationstherapie erwogen werden. Dabei würde die Zeitspanne zwischen Monotherapie und Therapieeskalation für die Patienten mit schlechterer Prognose verkürzt, was diesen Patienten für längere Zeit eine mildere klinische Symptomatik und bessere Lebensqualität ermöglichen könnte. Auch würde den Erkrankten möglicherweise eine längere Überlebenszeit in Aussicht gestellt. Solcherlei Daten liegen bislang aus randomisierten, Placebo-kontrollierten Therapiestudien nicht vor.Wir untersuchten retrospektiv 14 klinisch erhobene bzw. aus klinischen Werten errechnete Parameter von 145 Patienten auf ihre Eignung als Vorhersagewert für eine zukünftige Therapieerweiterung.Dabei wurden die Parameter sowohl bei Erstvorstellung in unserer PH-Ambulanz als auch während der Follow-up-Kontrolle 3 Monate nach Beginn der ersten spezifischen PAH-Monotherapie dokumentiert.Klinisch erhobene Parameter waren 6MWD und die Borg-Skala, errechnet wurden die 6MWD-Referenzwerte nach Enright, Troosters und Gibbons sowie die jeweils anteilig erreichte 6MWD. Zusätzlich wurde ein auf dem Borg-Wert, dem 6MWD-Referenzwert und der erreichten 6-Minuten-Gehstrecke basierender 6MWD-Index erstellt. Weiterhin wurde die Differenz der jeweiligen Parameter zwischen Erstvorstellung und Follow-up-Kontrolle berechnet und die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Therapieeskalation dokumentiert.Für jeden Parameter wurde eine ROC-Kurve erstellt und die jeweilige AUC, sowie für ausgewählte Parameter der optimale Cut-Off nach Youden kalkuliert. Anschließend wurde für den geeignetsten Parameter (größtmögliche AUC und bester Kompromiss aus Spezifität und Sensitivität am Cut-Off) das gesamte Patientenkollektiv in zwei Gruppen ober- und unterhalb des berechneten Cut-Offs aufgeteilt. Zum Vergleich der Zeit bis zu einer Therapieeskalation wurden für beide Gruppen eine Cox-Regressionsanalyse durchgeführt und Kaplan Meyer-Überlebenskurven erstellt.Unter den von uns analysierten Parametern besitzt der von uns neu erstellte, auf dem Borg-Wert, dem 6MWD-Referenzwert nach Enright und der tatsächlich erreichten 6MWD basierende 6MWD-IndexEnright3M im Rahmen der ersten Verlaufskontrolle drei Monate nach Beginn der ersten spezifischen PAH-Monotherapie insgesamt die höchste prognostische Relevanz bezüglich der Notwendigkeit einer Therapieeskalation bei einer AUC von 0,6031.Als Cut-Off berechnete sich dabei ein 6MWD-IndexEnright3M von 5,74 (Sensitivität: 68%, Spezifität 57%). Für Patienten mit einem höheren 6MWD-IndexEnright3M ergab sich in der Cox-Regressionsanalyse eine mehr als verdoppelte signifikante Wahrscheinlichkeit für eine Therapieeskalation (Hazardrate 2,3 [95% KI: 1,4 - 3,78, p=0,001]) und im Rahmen der Kaplan-Meier-Kurven eine hochsignifikante, um nahezu 50% verringerte Zeit bis zur Therapieeskalation im Vergleich mit Patienten, deren Index sich unter 5,74 befand (906 Tage [95% KI: 706 - 1105] vs. 1767 Tage [95% KI: 1412 2122], p=0,0001).Somit kann der 6MWD-IndexEnright3M schon früh die Notwendigkeit einer initialen spezifischen PAH-Kombinationstherapie anzeigen, welche den betroffenen Patienten über längere Zeit eine bessere Lebensqualität ermöglichen kann.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe and incurable orphan disease of the pulmonary circulation. Even under therapy the disease is generally of progressive nature. Already at time of diagnosis the patient s functional capacity, quality of life, and life expectancy are generally significantly reduced. PAH centers provide specific medical therapies which, however, are often not sufficient to improve the condition and prognosis of patients satisfactorily. Hence, at follow-up visits the PAH-specific drug therapy often must be expanded sequentially according to current guideline recommendations. As a result, combination therapy has been favoured. Initial combination therapy has been recommended only in severe cases, based upon a single new study (performed in parallel to this thesis) upfront combination therapy may be used as well for functional class II and III.In this thesis, the period of time between the beginning of a monotherapy and extension to a combination therapy was two years on average.The goal of this survey was to identify a parameter based on the six minute walking distance (6MWD) that is able to predict the necessity of therapy escalation in case of patients at risk. The 6MWD is a widespread and acknowledged tool to assess progression as well as prognosis in PAH evaluation. It is a simple examination, which is applicable even to patients with very limited functional capacity, already in the state of early follow-up visits. Based on this parameter an initial combination therapy could be deliberated. Thereby, time between initiation of a monotherapy and addition of a second compound for those in need could be reduced. Thus, symptom control of the disease could be optimized, possibly resulting in a higher overall quality of life and maybe higher life expectancy.We analyzed 14 measured or computed parameters of 145 patients collected at our PAH center through the time of 11 years.Parameters were assessed at two different time points: i) at initial contact in our center, ii) three months after the beginning of a specific PAH monotherapy. Accordingly, in every case the time until extension of therapy with a second compound was documented.Parameters measured were the actual 6MWD attained by every patient and the corresponding individual s rating of dyspnea using the Borg Scale. Parameterscomputed were reference equations for 6MWD according to Troosters, Enright and Gibbons, and the percentage of 6MWD related to reference equations. Additionally, we introduced an index, which incorporates the values of 6MWD and Borg Scale related to reference equations (6MWD-Index).For every parameter we also computed the difference between baseline and three months follow-up measurements. All parameters were included in the statistical analysis to identify the most accurate parameter for the prediction of therapy escalation.We computed ROC (receiver operating characteristics) curves including areas under the curve (AUC) and cut-off values according to Youden´s criterion, respectively, in order to determine the diagnostic value of the different parameters. For the most appropriate parameter (highest possible AUC and best compromise between sensitivity and specifity for cut-off value) the study group was divided into two categories above and under the selected cut off value to derive Kaplan-Meier estimator and Cox regression analysis.Among all parameters, our newly introduced index based on Enright s reference equations at the follow up measurement three months after the beginning of a specific PAH monotherapy (6MWD-IndexEnright3M) was found to have the highest prognostic relevance concerning the prediction of therapy escalation (AUC of 0.6031) showing an optimal cut-off of 5.74 which yields a sensitivity of 68% and a specificity of 57% (patients above the cut off are less severely limited).The Univariate Cox proportional hazards model showed that the likelihood of need for therapy escalation more than doubles, if the patient s index is located above the cut-off (hazard ratio 2.3 [1.4 - 3.78 95% CI, p=0.001]). Moreover, mean therapy escalation free survival was 1767 days (1412 - 2122 95% CI) in the group of patients below the cut-off and 906 days (706 - 1105 95% CI) in the group of patients above the cut-off. The Log Rank Test revealed a p-value of 0.0001.In summary, the 6MWD-IndexEnright3M is able to indicate the necessity of an initial specific combination therapy at an early stage in PAH. This may possibly lead to a better quality of life and a higher life expectancy for PAH patients. To determine the latter, further research is required.
Keywords: ddc:610