Reith, Eva HeleneEva HeleneReith2023-03-162018-03-292023-03-162017http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:26-opus-135180https://jlupub.ub.uni-giessen.de/handle/jlupub/15166http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14548Die Spinocerebelläre Ataxie 38 (SCA 38) gehört zu den autosomal-dominant vererbten neurodegenerativen Erkrankungen. Krankheitsursache sind Mutationen im ELOVL5-Gen, das für eine Fettsäure-Elongase codiert. Ein Funktionsausfall dieser Elongase führt zu einer verminderten Produktion bestimmter Fettsäuren, die wichtig für die Gehirnfunktion sind. Eine Störung dieser Fettsäurehomöostase hat neuronale Degeneration (v.a. der Purkinjezellen) zur Folge.Leitsymptom der SCA 38 ist eine langsam progrediente Gangataxie begleitet von einem Nystagmus. Zusätzlich zu den Leitsymptomen können weitere klinische Merkmale wie Hohlfüße, olfaktorische Defizite, Dysarthrie, Dysphagie oder Ophtalmoparesen auftreten. Das Auftreten der ersten Symptome beginnt etwa um das 40. Lebensjahr.Bisher sind zwei verschiedene Missense-Mutationen bekannt, die eine SCA 38 verursachen. Eine befindet sich in Exon 3 (c.214C>G), die andere in Exon 7 (c.689G>T) des ELOVL5-Gens (Transkriptvariante: ENST00000304434.10). Beide Mutationen liegen im Bereich von Transmembran-Domänen und verändern so an einer wichtigen Stelle die Struktur des Proteinproduktes.Im Rahmen dieser Arbeit wurden 48 vorselektionierte Ataxie-Patienten deutscher Herkunft auf Mutationen im ELOVL5-Gen untersucht. Zum Nachweis von Sequenzveränderungen wurden die acht codierenden Exons, sowie die angrenzenden intronischen Bereiche des ELOVL5-Gens mittels PCR amplifiziert und anschließend sequenziert. Insgesamt wurden 14 verschiedene Sequenzvarianten nachgewiesen. Darunter konnte eine seltene Variante (c.304C>T; p.Q102*) in Exon 4 des ELOVL5-Gens (Transkriptvariante: ENST00000370918.8) identifiziert werden, die möglicherweise krankheitsverursachend wirkt. Für einen pathogenen Effekt spricht die Generierung eines Stoppcodons, das zu einem Abbruch der Translation führt. Alternativ könnte ein Abbau der mRNA mit dem artefiziellen Stoppcodon über nonsense-mediated-decay zu einem Mangel an aktiver Fettsäure-Elongase führen. Da vom ELOVL5-Gen jedoch mehrere funktionelle Transkripte gebildet werden, die nicht alle das Exon 4 enthalten, ist eine finale Aussage zur Bedeutung der neuen Variante schwierig. Dennoch belegt die gefundene Variante, dass ELOVL5-Mutationen als Krankheitsursache bei deutschen Ataxie-Patienten in Betracht kommen. Daher sollte eine Testung auf SCA 38 im Rahmen einer Stufendiagnostik angeboten werden.Spinocerebellar ataxia 38 (SCA 38) belongs to the hereditary autosomal-dominant neurodegenerative disorders. It is caused by mutations in the ELOVL5-gene, which is coding for a fatty acid elongase. A loss of function of this elongase leads to a reduced production of certain fatty acids which are important for the brainfunction. A disturbance of this fatty acid homeostasis results in neuronal degeneration (esp. of the purkinje cells).The cardinal symptom of SCA 38 is a slowly progressive gait ataxia accompanied by a nystagmus. In addition to the guiding symptoms, further clinical attributes such as high arch feet, olfactory deficits, dysarthria, dysphagia or ophthalmoparesis can occur. The appearance of the first symptoms begins around the age of 40.To date, two different missense mutations are known that cause SCA 38. One is found in exon 3 (c.214C>G), the other one in exon 7 (c.689G>T) of the ELOVL5-gene (transcript variant: ENST00000304434.10). Both mutations are located in the region of transmembrane domains and thus alter the structure of the protein product at an important point.In this study, 48 preselected ataxia patients of German origin were examined for mutations in the ELOVL5-gene. For the detection of sequence variants, the eight coding exons as well as the adjoining intronic regions of the ELOVL5-gene were amplified by PCR and then sequenced.A total of 14 different sequence variants were detected. Among them, a rare variant (c.304C>T; p.Q102*) was identified in exon 4 of the ELOVL5-gene (transcript variant: ENST00000370918.8), which could possibly cause disease. The generation of a stopcodon leads to a termination of the translation, which may be indicative for a pathogenic effect. Alternatively, degradation of the mRNA comprising the artificial stopcodon via nonsense-mediated-decay could lead to a deficiency of active fatty acid elongase. As the ELOVL5-gene enables the formation of several functional transcripts, not all of which contain exon 4, a final statement on the significance of the new variant is difficult. Nevertheless, the found variant demonstrates that ELOVL5 mutations have to be considered as a potential cause of disease in German ataxia patients. Therefore, an SCA 38 test should be offered within the stage diagnosis.de-DEIn CopyrightELOVL5Ataxieddc:610