Experimentelle Strategien und Einflussfaktoren auf den myokardialen Ischämie- und Reperfusionsschaden - Torregroza, Carolin; Justus Liebig University Giessen (My University, 2024)
Hintergrund: Kardiovaskuläre Erkrankungen zählen nicht nur zu den häufigsten Todesursachen weltweit, es wird auch ein weiterer Anstieg kardialer Risikofaktoren (wie Alter und Komorbiditäten) prognostiziert. Die Behandlung eines akuten Myokardinfarktes oder der ischämischen Herzerkrankung wurde in den letzten Jahren zunehmend optimiert, die Morbidität und Mortalität dieser Patienten bleibt jedoch nach wie vor hoch. Dabei ist insbesondere das Ausmaß des infarzierten Myokards eine entscheidende Determinante für die Prognose der betroffenen Patienten. Ziel der pharmakologischen und ischämischen Konditionierung ist es, die Folgen eines Ischämie- und Reperfusionsschadens, wie er im Rahmen eines Myokardinfarktes aber auch perioperativ an der Herz-Lungen-Maschine auftritt, zu minimieren. Trotz umfangreicher experimenteller Forschung mit vielversprechenden Ergebnissen, bleibt die Translation dieser Maßnahmen in den klinischen Alltag bis heute unzufriedenstellend. In der Literatur wird eine Kombination verschiedener Störfaktoren wie das Alter, Geschlecht, Vorkommen von Komorbiditäten und Ko-Medikation diskutiert. Die Studien dieser Schrift dienten der Untersuchung zugrundeliegender Mechanismen pharmakologischer Konditionierung sowie der Betrachtung einer hyperglykämen bzw. diabetischen Stoffwechsellage als möglicher Einflussfaktor auf die Kardioprotektion. Methodik: Alle Experimente in dieser Schrift wurden an jungen männlichen Wistar Ratten durchgeführt. Um den Einfluss eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie auf die ischämische Fernkonditionierung zu untersuchen, erfolgte ein RIPC Stimulus an den Wistar Ratten in vivo mit anschließender Plasma-Gewinnung für die weiteren in vitro Versuche. Der Typ 1 Diabetes Mellitus in Studie V wurde in den gesunden männlichen Wistar Ratten durch einmalige intraperitoneale Injektion von Streptozotocin induziert. Für die in vitro Untersuchungen zum Ischämie- und Reperfusionsschaden wurde das isoliert perfundierte Herzmodell an der Langendorff- Anlage gewählt. Alle Herzen durchliefen standardisiert eine 33-minütige globale Ischämie. Kontrollherzen erhielten den Krebs-Henseleit-Puffer als Vehikel, während die Interventionsgruppen mit der jeweiligen Substanz bzw. Plasma als Prä- oder Postkonditionierung perfundiert wurden. Um den Einfluss einer akuten Hyperglykämie zu untersuchen, wurden die Herzen einer Gesamtkonzentration von 22 mmol/L Glukose (11 mmol/L über den KHP und 11 mmol/L Glukose-Lösung) ausgesetzt. Der primärer Endpunkt aller Studien in dieser Schrift war die Infarktgrößenbestimmung mittels Triphenyltetrazoliumchlorid-Färbung. Ergebnisse: Durch die Ergebnisse der Studien III.1.1 und III.1.2 konnte gezeigt werden, dass die Mannitol-induzierte Kardioprotektion über den Adenosin-1-Rezeptor und nachgeschaltet die mKATP-Kanäle vermittelt wird. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse daraufhin, dass weder die Proteinkinase B noch Proteinkinase G als bekannte kardioprotektive Mediatoren an der Mannitol-induzierten Signalkaskade beteiligt sind. Die Studien unter IV demonstrieren blockierende Effekte einer akuten Hyperglykämie auf die pharmakologische Konditionierung mit Dexmedetomidin und Levosimendan. Die Dexmedetomidin-induzierte Postkonditionierung wird unter Hyperglykämie vollständig aufgehoben, während hyperglykäme Bedingungen keinen Einfluss auf die Präkonditionierung mit Dexmedetomidin haben (Studie IV.1.1). Auch die Levosimendan-induzierte Postkonditionierung wird durch Hyperglykämie aufgehoben und diese Blockade kann durch eine Dosissteigerung nicht überwunden werden. Die Ergebnisse der Studie IV.2.1 zeigen jedoch, dass die Kombination von Levosimendan und dem mPTP-Inhibitor CsA auch unter Hyperglykämie zu einer signifikanten Infarktgrößenreduktion führt, während die alleinige Gabe von CsA keinen Einfluss auf die Infarktgröße hat. Zuletzt wird durch die Ergebnisse der translationalen Studie V.1 demonstriert, dass ein RIPC Stimulus in vivo zu einer Freisetzung humoraler Faktoren führt, die durch Transfer auf das isolierte Herz eine Kardioprotektion erzielen. Während diese humorale Faktoren auch in Ratten mit Typ 1 Diabetes mellitus freigesetzt werden, scheinen kardioprotektive Signalkaskaden im diabetisch erkrankten Myokard und unter hyperglykämen Bedingungen blockiert zu sein.ie, gefolgt von einer 60-minütigen Reperfusion. Fazit: In dieser Schrift werden pharmakologische und ischämische Konditionierungsstrategien sowie der Einfluss von Hyperglykämie und Diabetes mellitus im Kontext der perioperativen Kardioprotektion beleuchtet. Es werden zudem Gründe erörtert, warum die Translation vielversprechender experimenteller Ergebnisse in die klinische Praxis bisher nicht gelungen ist. Die Studien dieser Schrift erweitern das Verständnis zugrundeliegender Mechanismen der Mannitol-induzierten Konditionierung als vielversprechende kardioprotektive Substanz für den klinischen Einsatz. Darüber hinaus wird der blockierende Einfluss einer akuten Hyperglykämie und des diabetisch erkrankten Myokards hervorgehoben. Sowohl die Dexmedetomidin- als auch Levosimendan-induzierte Konditionierung und auch die über RIPC und humorale Faktoren vermittelte Kardioprotektion wird unter Hyperglykämie aufgehoben. Ein Ansatzpunkt, um diese Blockade zu überwinden, ist die Durchführung von Multi-Target Strategien, wie in dieser Schrift durch Kombination von Levosimendan und einem mPTP-Inhibitor. Weitere potenzielle Störfaktoren (wie Alter, Geschlecht und Komorbiditäten) und zukünftige Perspektiven zur erfolgreichen Translation kardioprotektiver Strategien in die klinische Praxis werden skizziert. Zusammenfassend bleibt die klinische Etablierung von Konditionierungsstrategien weiterhin eine große Herausforderung. Das bisher gewonnene Wissen zugrundeliegender Mechanismen, insbesondere unter pathologischen Zuständen (wie Komorbiditäten) sollte zukünftig genutzt werden, um Konditionierungsstrategien im Sinne einer personalisierten Medizin für gezielt ausgewählte Patientengruppen zu entwickeln.
Keywords: Kardioprotektion