Perioperative blutbasierte Biomarkeranalytik und klinische Implikationen im Kontext elektiver kardialer on-pump Bypasschirurgie - Zajonz, Thomas Simon; Justus Liebig University Giessen (My University, 2025)
In der ersten Untersuchung dieser kumulativen Habilitationsschrift wurde evaluiert, ob die Anwendung eines CPB bei CABG zentrale immunmodulatorische Elemente auf unterschiedlichen Ebenen inhibiert und neben der direkten proinflammatorischen Komponente simultan suppressiv auf antiinflammatorische endogene Signalkaskaden einwirkt. Elektive on-pump CABG wies einen gering supprimierenden Effekt auf die Aktivität der AAT-inhibierenden ATP-vermittelten IL-1β-Liberation und Antiprotease-Aktivität, als zentrale Modulatoren der Akute-Phase-Reaktion, auf. Auf Basis der Assoziation dieser untersuchten Biomarker mit cholinergen Signalkaskaden, stellte sich die Frage, ob on-pump CABG die photometrisch analysierte Aktivität von Cholinesterasesubtypen beeinflusst, als blutbasierter Surrogatparameter der cholinergen Homöostase. Zusätzlich wurde exploriert, ob etwaige Alterationen dieser Biomarker mit inflammatorischen Markern und postoperativen Organdysfunktionen assoziiert sind. Die Identifikation signifikanter Alterationen der Butyrylcholinesteraseaktivität im Vergleich zu präoperativen Ausgangswerten war mit dem Auftreten eines POD assoziiert, wobei das POD-Risiko mit zunehmendem Aktivitätsabfall anstieg. Während die Identifikation singulärer Parameter und Biomarker prädiktives Potenzial zur Identifikation von Risikopatienten aufweist, konnte die Kombination von singulären prädiktiven Parametern in Multiparameter-Indices mit einer Steigerung der prädiktiven Kapazität assoziiert werden²⁶². Die Integration der BChE-Aktivität in einen klinisch validierten Prognoseindex zur Prädiktion eines POD und dessen Parameteroptimierung mit Faktoren, welche innerhalb von 24 Stunden postoperativ verfügbar sind, resultierte in einer signifikant gesteigerten Prognosefähigkeit gegenüber dem originären Index und erscheint klinisch implementierbar. Die Integration dieser Ergebnisse in die klinische Praxis könnte eine frühzeitige Risikostratifizierung und gezielte Intervention bei Patienten mit hohem postoperativen Delir-Risiko verbessern. Da die Anwendung eines cCPB während kardiochirurgischer Operationen mit der Initiierung einer Akute-Phase-Reaktion und Organdysfunktionen assoziiert ist, erfolgten Modifikationen der extrakorporalen Zirkulation um diese zu reduzieren. Ein zentraler Ansatz besteht in der Minimierung der Systeme und damit einhergehender Reduktion von Blut-Fremdoberflächenkontakt, geringeren Primingvolumen und limitierten Blut-Luft-Kontakt. In diesem Zusammenhang wurden Alterationen von Biomarkern aus dem Bereich der mitochondrialen Nukleinsäuren und Proteinen untersucht. Die Anwendung der MiECC im Vergleich zum cCPB resultierte in einer signifikant geringeren Liberation zirkulierender mtDNA als Biomarker zellulärer Destruktion bzw. als DAMP. Diese Reduktion war mit einer geringeren inflammatorischen Patientenantwort assoziiert. Von klinischer Relevanz war die Beobachtung, dass erhöhte mtDNA-Konzentrationen mit einem erhöhten Risiko für POAF assoziiert waren. Dieses prädiktive Potenzial kann möglicherweise genutzt werden, um im Zusammenhang mit Risikostratifikationskonzepten Patienten frühzeitig und prolongiert rhythmologisch zu überwachen und gegebenenfalls zu therapieren. Die Evaluation suPAR, eines Glykoproteins, das in inflammatorische und koagulative Kaskaden integriert ist und potenziell die Genese von Organdysfunktionen nach on-pump CABG beeinflusst, demonstrierte, dass der Einsatz eines MiECC-Systems mit reduzierten suPAR-Konzentrationen assoziiert war. Dies kann als attenuierte inflammatorische Patientenreaktion interpretiert werden. Sekundär identifizierte die Untersuchung eine signifikante Assoziation mit AKI, wobei eine positive Korrelation zwischen suPAR-Konzentration und AKI-Risiko nachgewiesen wurde. Die limitierte prädiktive Validität könnte möglicherweise im Kontext von AKI-Multi-Biomarker-Panels optimiert werden. Abschließend wurde auf Proteinebene sDLL1 analysiert, das im Kontext septischer Erkrankungen als vielversprechender Biomarker beschrieben wurde. In der untersuchten on-pump CABG-Kohorte wies sDLL1 Alterationen unabhängig vom angewendeten CPB-System, der Bypassdauer, medikamentöser Dauertherapie oder Komorbiditäten (mit Ausnahme von Diabetes mellitus Typ II) auf. Neben dieser Robustheit gegenüber diversen Einflussvariablen zeigten die beobachteten sDLL1-Alterationen prädiktives Potenzial für das Auftreten einer AKI und eines POD. Die beobachtete limitierte prädiktive Validität bezüglich einer AKI des Biomarkers sDLL1 und die Assoziation mit der Inzidenz eines POD bedürfen weiterer Evaluation in Folgestudien und könnten für den klinischen Einsatz in Multi-Biomarker-Panels von Relevanz sein.
Keywords: Biomarker; HLM; CABG; Koronare Bypasschirurgie; miECC; Delir; AKI; POAF; Postoperative Organdysfunktion; ddc:610