Chasing selectivity : Peptides as nucleophilic catalysts in enantioselective electrophile transfer reactions - Zell, Daniela; Justus Liebig University Giessen (My University, 2013)
Today, there is a high demand for enantiopure building blocks in chemistry and pharmaceutical industry. In addition to enzymatic approaches, mainly trial and error processes have discovered various enantioselective catalysts in the last decade. In 2008 Schreiner et al. introduced a highly enantioselective tetrapeptide for the acylative kinetic resolution (KR) of rac-cycloalkane-1,2-diols.This thesis tries to shed some light on the factors that are responsible for the excellent selectivity of Boc-L-(pi-Me)-His-AGly-L-Cha-L-Phe-OMe in the kinetic resolution (KR) of rac-cycloalkane-1,2-diols and therefore may lead to a more rational catalyst design in future studies. For that reason, all components (substrate, electrophile and catalyst) of the reaction were individually varied and the influence on the selectivity detected, as well as compared to the model system. Boc-L-(pi-Me)-His-AGly-L-Cha-L-Phe-OMe was tested in KR utilizing different electrophiles (e.g. Boc2O, AcCl, diphenylchlorophosphate, diethylchlorophosphate and various benzenesulfonylchlorides) to investigate the influence of the electrophile on the selectivity. It was found that the selectivity depends on the counterion of the electrophile as well as on the electrophile itself. For Ac2O and Boc2O, good values for the enantiomeric excess (ee) could be observed, while for sulfonylation-, phosphorylation and acetylation reactions (utilizing AcCl) the transfer of the electrophile was possible, but rather unselective.The influence of hydrogen bonding interactions on the selectivity was also tested by using trans-1,2-diaminocyclohexane, trans-2-aminocyclohexanol, trans-cyclohexane-1,2-dithiol and trans-2-mercaptocyclohexanol as substrates in the KR. Strong hydrogen bonding interactions seem to be responsible for the selectivity, because for the structural related amino alcohol, diamine, dithiol and mercoptoalcohol, some activity, but only low (diamine, aminoalcohol) or no selectivity (dithiol, mercaptoalcohol) could be observed. In order to identify the influence of the spacer, the structure determining adamantane amino acid (AGly) was modified. For that reason AGly was elongated at the C- and N-terminus, incorporated into the model peptide and utilized in the KR of trans-cyclohexane-1,2-diol, trans-cyclohexane-1,3-diol, 1-phenylethanol and BINOL. For our test reaction (KR of trans-cyclohexane-1,2-diol ) the ee decreased dramatically, if flexible spacer were used. The conformation of Boc-L-(pi-Me)-His-AGly-L-Cha-L-Phe-OMe (e.g., beta-turn) in solution was investigated by NMR- and IR-spectroscopy, as well as by computational methods. No evidences for a permanent secondary structure were found, therefore the chiral environment is probably generated by a dynamic binding event induced fit of the substrate and the catalyst.In a second project we envisioned the modification of the catalytically active Boc-pi-methyl histidine amino acid. Methylation of the tau-position of the methylimidazole moiety yielded in N,N -dimethyl histidinium iodide, which can be in-situ transformed into a free NHC by base and offers an easy access to new asymmetric reactions (e.g., benzoin condensations and oxidative esterification). The synthesis of two different peptides bearing a dimethylimidazolium- or methylthiazolium-salt-group is described. The peptides were tested in benzoin condensations, but in contrast to dimethylimidazolium iodide (symmetric test catalyst), only low product yields were observed. Unfortunately, the catalytically active carbene moiety of the catalyst seems to attacks its on backbone and decomposes under the reaction conditions utilized for the benzoin condensation. Hence, shorter peptides should be investigated.

Die Nachfrage der chemischen und pharmazeutischen Industrie nach enantiomerenreinen Substanzen steigt stetig. Daher haben sich neben Enzymen auch enantioselektive Katalysatoren zur Generierung dieser Verbindungen etabliert. Leider ist ein rationales Design der Katalysatoren auch heute noch kaum möglich, da diese Systeme sehr komplex sind und kleinste Veränderungen der Reaktionsbedingungen starken Einfluss auf die Selektivität haben können. Eine Vielzahl der enantioselektiven Katalysatoren wurde daher durch trail and error Prozesse identifiziert. 2008 führten Schreiner et al. ein Tetrapeptide ein, welches exzellente Enantioselektivitäten in der kinetischen Racematspaltung von trans-Cycloalkan-1,2-diolen aufwies. Diese Arbeit versucht nun die Gründe für diese außergewöhnlich hohe Enantioselektivität von Boc-L-(pi-Me)-His-AGly-L-Cha-L-Phe-OMe aufzudecken, um vielleicht in Zukunft einen rationaleres Design der Katalysatoren zu ermöglichen. Um dies zu erreichen wurden alle Komponenten der Reaktion (Elektrophil, Substrat, Katalysator) einzeln variiert und die Selektivitäten mit dem Modelsystem verglichen. Zunächst wurden unterschiedliche Elektrophile getestet (z.B. AcCl, Boc2O, Phosphorsäurediphenylesterchlorid, Phosphorsäurediethylesterchlorid und unterschiedliche Sulfonsäurechloride) um den Einfluss des Elektrophils auf die Enantioselektivität zu untersuchen. Das Peptid war in der Lage alle Elektrophile zu übertragen, hohe Enantioselektivitäten konnten jedoch nur mit Anhydriden (Ac2O und Boc2O) erhalten werden. Somit spielt sowohl das Gegenion, als auch die Struktur des Elektrophils selbst eine Rolle.Um die Substrat/Peptid-Wechselwirkungen besser zu verstehen wurden strukturell ähnliche Verbindungen eingesetzt (trans-1,2-Diaminocyclohexan, trans-2-Aminocyclohexan-1-ol, trans-Cyclohexan-1,2-dithiol und trans-2-Mercaptocyclohexan-1-ol). Diese Verbindungen können unterschiedlich starke Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden. Die Übertragung einer Acyl-Gruppe durch den Katalysator war in allen Fällen möglich, wobei nur bei trans-1,2-Diaminocyclohexan und trans-2-Aminocyclohexan-1-ol geringe Enantioselektivitäten festgestellt werden konnten. Dieser Befund unterstreicht die Annahme, dass Wasserstoffbrückenbindungen wichtig für die enantioselektive Übertragung von Acyl-Gruppen sind.Der Katalysator wurde ebenfalls an allen Positionen modifiziert und die für die Selektivität wichtigen funktionellen Gruppen identifiziert. So wurde die strukturgebende Adamantan-Aminosäure (AGly) am C- und N-Terminus verlängert und diese weniger rigiden Peptide in KR von trans-Cyclohexan-1,2-diol, trans-Cyclohexan-1,3-diol, 1-Phenylethanol und BINOL getestet. In fast allen Fällen hatte die verminderte Rigidität eine Verminderung des Enantiomerenüberschusses zur Folge.Die Struktur des Peptides (mögliche Sekundärstruktur) wurde mittels NMR-, IR-Spektroskopie und computerbasierten Methoden untersucht. Eine auf Wasserstoffbrückenbindungen basierende Sekundärstruktur konnte hierbei nicht nachgewiesen werden, was ein durch Substrat und Katalysator induziertes dynamisches Bindungsereignis induced fit wahrscheinlich macht.Die Methylierung des zweiten Stickstoffes (tau-Position) des Methylhistidinrestes ermöglicht die Darstellung von NHC Vorläuferverbindungen, welche bei Anwesenheit von Base freie Carbene in-situ generieren können und somit neue asymmetrische Reaktionen ermöglichen (z.B. Benzoinkondensation, oxidative Veresterung). In dieser Arbeit werden die Synthesen von zwei Peptiden, die Dimethylimidazolium- und Methylthiazolium-Salze als katalytische Einheiten tragen, beschrieben.Beide Peptide wurden als Katalysatoren in einer Benzoinkondensation eingesetzt, jedoch konnten im Gegensatz zu Dimethylimidazolium Iodid (symmetrischer Testkatalysator) nur geringe Ausbeuten erzielt werden. Es scheint, dass das Carben sein eigenes Peptidrückgrat angreift und somit zerstört wird. Der Einsatz von kürzeren Peptiden könnte dieses Problem lösen.
Auf der Jagd nach Selektivität : Peptide als nukleophile Katalysatoren zur enantioselektiven Übertragung von Elektrophilen
Keywords: Kinetische Racematspaltung; Organokatalyse; Peptide; Kinetic Resolution; Desymmetrization; Organocatalysis; Peptides; ddc:540