Einfluss von Renin auf die linksventrikuläre Funktion und das linksventrikuläre Remodeling isolierter Rattenherzen und Kardiomyozyten - Kögel, Andreas; Justus Liebig University Giessen (My University, 2013)
Hintergrund und Ziele: Das kardiale Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ist an der Entwicklung und Progredienz einer chronischen Herzinsuffizienz wesentlich beteiligt. Welche kardiospezifische Rolle das Schlüsselenzym Renin übernimmt, wurde bisher jedoch nur unzureichend erforscht. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die linksventrikuläre Funktion von Herzen aus adulten, transgenen Reninüberexprimierenden Ratten (TGR) sowohl an der Langendorffanlage als auch molekulargenetisch zu untersuchen, um so Hinweise auf ein Renin-induziertes, linksventrikuläres Remodeling zu bekommen. Anschließend sollten die Befunde an isolierten und kultivierten Herzmuskelzellen verifiziert werden. Methoden: Anhand von isolierten und salin-perfundierten Rattenherzen sowie isolierten und kultivierten ventrikulären Herzmuskelzellen aus adulten TGR [(mREN2)27] und nicht transgene Sprague-Dawley Ratten (SDR) wurden die Basalfunktion, die funktionelle Ansprechbarkeit auf Isoprenalin und die molekularbiologische Ansprechbarkeit der Herzmuskelzellen auf Einzelebene mittels Langendorff Perfusion, qRT-PCR und Western-Blot untersucht. Ergebnisse: Die in dieser Studie erhobenen Daten zeigen eine deutlich gesteigerte linksventrikuläre Funktion bei Herzen aus transgenen Reninratten verglichen mit ihren nicht-transgenen Kontrollen. Insbesondere der linksventrikuläre Druckaufbau (LVDP) war bei TGR, bezogen auf das jeweilige Herzgewicht (HW) durchschnittlich doppelt so hoch als bei den SDR-Kontrolltieren (MW des LVDP/HW: 83 mmHg/g bei TGR, n=9 Herzen vs. 44 mmHg/g bei SDR, n=9 Herzen, p<0,05). Molekulargenetisch spiegelte sich die gute linksventrikuläre Funktion der TGR in einer verbesserten Calcium- Homöostase wieder. Darüber hinaus konnte im Zellkulturversuch (24h) gezeigt werden, dass Renin die Expression des Calcium-handling-Proteins SERCA2a direkt stimulieren kann. Desweiteren wurde in dieser Arbeit eine erniedrigte Genexpressionsrate des Wachstumsfaktors TGFß1 bei TGR beobachtet. Dies kann als mögliche Ursache für die bereits publizierte und auch in dieser Arbeit gemessene, verminderte ß-adrenerge Ansprechbarkeit auf ß-adrenerge Stimuli (z.B. Isoprenalin) bei TGR gewertet werden. Neben einer reduzierten TGFß1-Aktivität weisen die vorliegenden Daten ebenfalls auf erniedrigte Syntheseraten extrazellulärer Matrixproteine (z.B. Kollagen) hin. Die chronische Reninstimulation scheint somit einer Myokardfibrose vorzubeugen. Schlussfolgerung: Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass Renin ein spezifisches linksventrikuläres Remodeling induziert, in dem es die maladaptiven Veränderungen von Angiotensin-II antagonisiert und so den Übergang von einer druckinduzierten Myokardhypertrophie in eine Herzinsuffizienz verhindern kann. Interessanterweise sind diese direkten kardialen Wirkungen des Renins denen der systemischen RAAS-Aktivierung entgegengesetzt.

Background and Aims: The cardiac renin-angiotensin-aldosterone-system (RAAS) is substantially involved in the development and progress of heart failure. What cardiospecific role the key-enzyme renin takes on, has so far only insufficiently been explored. Therefore, the aim of the present study was to analyze the left ventricular performance in isolated hearts from adult transgenic rats (TGR) overexpressing renin both by Langendorff-perfusion-system and molecular genetics in order to find evidence of a renin-induced remodeling. Afterwards, the findings were to be verified in isolated and cultured cardiomyocytes. Methods: Based on isolated and salin-perfused rat hearts as well as isolated and cultured cardiomyocytes from adult TGR [(mREN2)27] and non-transgenic Sprague- Dawley rats, the basic function and the functional responsiveness to isoprenalin as well as the molecular biological responsiveness of cardiomyocytes were investigated by the Langendorff-perfusion-system, RT-PCR and western-blot. Results: The data collected in this study show a significantly increased left ventricular performance in hearts from transgenic renin rats compared with their non-transgenic controls. Especially the left ventricular developed pressure (LVDP), based on the specific heart weight (HW), was in TGR twice as high as in the SDR-control-animals (Mean value of the LVDP/HW: 83 mmHg/g in TGR, n=9 hearts vs. 44 mmHg/g in SDR, n=9 hearts, p<0,05). Molecular biologically, the good left ventricular performance of TGR was reflected in an improved calcium-homoeostasis. Moreover, it was shown in cell culture experiments (24 h) that renin can stimulate the expression of the calciumhandling- protein SERCA2a directly. Furthermore, in this study a decreased rate of gene expression of the growth factor TGFß1 was observed in TGR. This may be a possible cause of the reduced ß-adrenergic responsiveness of TGR on ß-adrenergic stimuli (e.g. isoprenalin), which was measured in this study and has already been published by an older study. Apart from the reduced activity of TGFß1 the available data also indicate decreased rates of extracellular matrix proteins. The chronic stimulation of renin appears to prevent a myocardial fibrosis. Conclusion: In summary, it can be stated, that renin induces a specific left ventricular remodeling by antagonizing the maladaptive changes of angiotensin-2 and so may prevent the transition from pressure-induced cardiac hypertrophy to heart failure. Interestingly, the direct cardiac effects of renin are opposite to those of systemic activation of the RAAS.
Keywords: ddc:610