Mutationen in MT-ATP6 als Ursache von Spinocerebellärer Ataxie (SCA) - Hofmann, Amrei; Justus Liebig University Giessen (My University, 2018)
Ataxie ist ein bekanntes Begleitsymptom mitochondrialer Syndrome, die üblicherweise multisystemisch manifestieren. Bekannte Loci betreffen auch das Gen MT-ATP6, das für die Untereinheit a der mitochondrialen FoF1-ATP-Synthase codiert. Diese ist als Komplex V essentiell an der zellulären Energieversorgung beteiligt ist. Bei Erkrankungen mit kausaler Mutation in MT-ATP6 besteht normalerweise ein komplexer Phänotyp. Ataxie konnte allerdings bereits in mehreren Fällen als Leitsymptom beschrieben werden, die klinische Präsentation dieser Patienten entspricht am ehesten dem Bild einer Spinocerebellären Ataxie mit adulter Manifestation. Mutationen in MTATP6 kommen daher als Ursache bislang nicht diagnostizierbarer Fälle von SCA in Frage.In der vorliegenden Arbeit wurde ein Kollektiv deutscher Patienten mit Verdachtsdiagnose SCA und einem Krankheitsbeginn im Erwachsenenalter nach vorherigem Ausschluss diverser Ataxie-Loci auf Mutationen in MT-ATP6 untersucht. Dabei wurden mittels Einzelgensequenzierung Varianten der Basensequenz in MTATP6 ermittelt, und unter Zuhilfenahme von bioinformatischen Analysetools eine Einschätzung der Pathogenität vorgenommen. In der untersuchten Stichprobe wiesen 5% der Probanden potentiell pathogene Mutationen in MT-ATP6 auf. Alle diese Varianten (m.8572G>A, p.G16S; m.8578C>T, p.P18S; m.9026G>A, p.G167D) betreffen hochkonservierte, funktionelle Domänen. Die neu identifizierten Varianten wurden bislang weder mit adulter SCA, noch mit anderen Erkrankungen assoziiert. Die in dieser Arbeit neu identifizierten Fälle untermauern die Existenz eines abgrenzbaren Phänotyps innerhalb der Erkrankungen mit Komplex-V-Defizienz, die MT-ATP6-assoziierte Spinocerebelläre Ataxie des Erwachsenenalters (SCA-MTATP6). Daher erscheint die Berücksichtigung von MT-ATP6 im Rahmen der SCA-Diagnostik sinnvoll. In Anbetracht der Hinweise auf ein gehäuftes Auftreten empfiehlt sich der Ausschluss von SCA-MTATP6 nach erfolgter Testung auf SCA-assoziierte Trinukleotid-Expansions-Loci.

Ataxia is known as an accompanying symptom of multisystemic mitochondrial disorders, some of which have been attributed to mutations in the MT-ATP6 gene. This gene encodes subunit a of the mitochondrial FoF1-ATP Synthase, also known as complex V, a vital component of cellular energy production. While diseases caused by mutations in MT-ATP6 usually present with a complex phenotype, ataxia has been described as the leading symptom in several cases. Those patients showed a phenotype consistent with clinical presentation of late-onset spinocerebellar ataxia. Thus, mutations in MT-ATP6 should be considered as a plausible explanation in cases of previously undiagnosed SCA.In this study, German patients suspected of adult-onset SCA with inconclusive genetic testing were screened for mutations in MT-ATP6. Nucleic acid variations were identified through single gene sequencing, and their pathogenicity assessed via bioinformatic analysis.5% of patients in the selected cohort showed potentially damaging mutations in MT- ATP6. In all cases, the identified substitutions (m.8572G>A, p.G16S; m.8578C>T, p.P18S; m.9026G>A, p.G167D) were located in highly conserved regions encoding functional domains, and had not yet been associated with SCA or other diseases.These findings support the existence of a distinct phenotype, an MT-ATP6-associated spinocerebellar ataxia with adult onset (SCA-MTATP6) within the spectrum of diseases with complex V deficiency. Inclusion of this gene in the diagnostic process of SCA is advisable; due to the frequent occurrence of SCA-linked mutations in MT-ATP6, testing for SCA-MTATP6 should be considered after negative screening at trinucleotide repeat loci.
Keywords: ddc:610