Effekt der Therapie mit inhalativem Iloprost auf die lastunabhängige rechtsventrikuläre Funktion bei Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie - Kremer, Nils Christian; Justus Liebig University Giessen (My University, 2023)
Hintergrund - Die rechtsventrikuläre Funktion - darstellbar durch das RV-PA Coupling - ist die Hauptdeterminate von Symptomatik und Prognose bei pulmonalarterieller Hypertonie (Vonk-Noordegraaf et al. 2013). Die zur Behandlung einer pulmonalarteriellen Hypertonie eingesetzten Medikamente bewirken durch eine pulmonale Vasodilatation hauptsächlich eine Abnahme der rechtsventrikulären Nachlast und senken den mittleren pulmonalarteriellen Druck (mPAP), jedoch wird insbesondere bei Prostazyklinen auch eine positive inotrope Wirkung auf den rechten Ventrikel immer wieder vermutet (Montalescot et al. 1998; Kemming et al. 2005; Fassina et al. 1983). Da der rechte Ventrikel sich im Verlauf der Krankheit durch zunehmende Kontraktilität (Ees) der steigenden Nachlast (Ea) anpasst (Naeije und Manes 2014), könnte eine medikamenteninduzierte Abnahme der Nachlast von einer scheinbar paradoxen Abnahme der Kontraktilität begleitet sein, was zu einem erhaltenen RV-PA Coupling führen würde (Kerbaul et al. 2007; Vanderpool et al. 2017). Bei einer parallelen Steigerung der intrinsischen Kontraktilität hingegen, müsste eine Verbesserung des RV-PA Couplings messbar sein. Methoden – Diese Arbeit untersucht daher die akute Wirkung des Prostazyklinanalogons Iloprost auf die intrinsische rechtsventrikuläre Kontraktilität basierend auf invasiv, mittels Conductance-Katheter gemessenen PV-Loops. Inhalatives Iloprost (2,5 μg) wurde mit inhalativem Stickstoffmonoxid (NO, 10 ppm) oder oral verabreichtem Riociguat (1 mg) bei Patienten mit PAH (n = 19, 8 bzw. 5) verglichen. Die PV-Loops wurden un-mittelbar vor und nach der Einnahme aufgezeichnet, wobei der Zeitpunkt der Messung nach Intervention nach pharmakokinetischen Gesichtspunkten gewählt wurde. Belastungsunabhängige Kontraktilität (Ees) und Nachlast (Ea) wurden entweder mit der Multibeatmethode mit Vorlastreduktion durch Ballonokklusion der unteren Hohlvene oder bei Patienten, die diesem Verfahren nicht zustimmten, mit dem Valsalva-Manöver und ergänzender Singlebeat-Analyse bestimmt. Aufgrund der Stimulation desselben zellulären Signalweges (NO-sGC-cGMP-Signalweg) wurden die Riociguat- und NO-Patienten als eine Gruppe analysiert. Zur Bestätigung unter standardisierten Bedingungen wurde die Wirkung von Iloprost im Tiermodell bei zwölf Ratten mit Banding der Pulmonalarterie und vier scheinoperierten Tieren untersucht. Die PV-Loops wurden hier vor und zehn Minuten nach der kontinuierlichen intravenösen Infusion von Iloprost 100 ng/kg/min aufgezeichnet und mittels der Multibeat Methode ausgewertet. Ergebnisse – Die Iloprost und NO/Riociguat Gruppe zeigten sich hinsichtlich der Ausgangsparameter vergleichbar und unterschieden sich nicht signifikant hinsichtlich des Alters (59 ± 14 vs. 57 ± 14 Jahre), der Distanz im 6-Minuten Gehtest (366 ± 125 vs. 417 ± 100m), dem mPAP (44 ± 12 vs. 40 ± 11 mmHg), dem PVR (583 ± 249 vs. 481 ± 224 dyn·s/cm5) und der Verteilung innerhalb der funktionellen WHO-Klassen (1, 8 und 10 Patienten vs. 0, 5 und 8 Patienten in den Klassen I, II bzw. III). Sowohl in der Iloprost als auch in der NO/Riociguat Gruppe kam es zu einer signifikanten Abnahme von Ea gegenüber der Baseline (Iloprost: 0,66 [0,41–0,86] auf 0,54 [0,34–0,75] mmHg/ml; NO/Riociguat 0,56 [0,48–1,33] auf 0,48 [0,36–1,11]). In der Iloprost Gruppe kam es zu einer Zunahme von Ees (0,56 [0,40–0,79] auf 0,63 [0,53–0,90] mmHg/ml), während es in der NO/Riociguat-Gruppe zu einer Abnahme der Ees kam (0,70 [0,51–1,04] auf 0,59 [0,45–0,74] mmHg/ml). Als Konsequenz verbesserte sich das Ees/Ea-Verhältnis in der Iloprost Gruppe (0,93 ± 0,44 auf 1,46 ± 0,70), während es in der NO/Riociguat Gruppe annähernd konstant blieb. Beide Gruppen zeigten eine Abnahme des rechtsventrikulären Volumens bei gleichzeitig zunehmender Ejektionsfraktion. Jedoch erhöhte nur die Inhalation von Iloprost das Schlag- und Herzzeitvolumen signifikant. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der Riociguat und NO Untergruppe. Im Tiermodell führte sowohl das Banding der Pulmonalarterie für sieben Tage (n = 7) als auch das für 21 Tage (n = 5) gegenüber den scheinoperierten Tieren zu einem deutlichen Anstieg der Ees (0,49 ± 0,12 auf 1,22 ± 0,69 mmHg/ml) und Ea (0,51 ± 0,09 auf 2,00 ± 0,88 mmHg/ml). Das Ees/Ea-Verhältnis verringerte sich durch das PAB deutlich (0,99 ± 0,26 auf 0,61 ± 0,27). Die intravenöse Infusion von Iloprost führte bei den PAB-Ratten zu einem signifikanten Anstieg der Ees (1,22 ± 0,69 auf 1,66 ± 0,97 mmHg/ml), während Ea sich nicht signifikant veränderte (Nachlast fixiert durch PAB). Infolgedessen kam es zu einem verbesserten Ees/Ea-Verhältnis (0,61 ± 0,27 auf 0,85 ± 0,38), einem Anstieg der EF (14,7 ± 6,0 auf 17,4 ± 6,2 %), des Schlagvolumens (27 ± 14 auf 32 ± 13 RVU) und Herzzeitvolumens (7724 ± 4443 auf 9018 ± 4437 RVU/min). Bei den scheinoperierten Tieren kam es zu keiner signifikanten Änderung der Ees. Schlussfolgerungen – In dieser Arbeit konnten akute Effekte von PH-spezifischen medikamentösen Therapien auf das RV-PA Coupling gezeigt werden. Insbesondere konnte eine kombinierte pulmonalvaskuläre und RV-inotrope Akutwirkung von Iloprost, sowohl im klinischen Setting als auch im Tierexperiment gezeigt werden. Die medikamentöse Stimulation des NO-cGMP-Signalweges hingegen zeigte neben einer pulmonal vasodilatatorischen Wirkung keinen solchen Effekt. Dies impliziert, dass beide pharmakologische Ansätze bei ähnlichen pulmonal vasodilatatorischen Eigenschaften unterschiedliche Wirkungen auf den rechten Ventrikel haben. Dementsprechend zeigte die rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion und das Herzzeitvolumen ein stärkeres Ansprechen auf inhalatives Iloprost als auf NO oder Riociguat unter den Bedingungen der pulmonalen Hypertonie. Ob dem gezeigten Akuteffekt eine klinische Relevanz entspringt, muss in weiteren Studien untersucht werden.
Keywords: Pulmonale Hypertonie; ddc:610