Kombinationstherapie von Entecavir und DNA-Protein-Vakzinen bei chronischen Hepadnavirus-Infektionen im Murmeltier-Modell - Budde, Claudia; Justus Liebig University Giessen (My University, 2009)
Chronische HBV-Infektionen können Folgeschäden nach sich ziehen, z. B. eineLeberzirrhose oder primäre hepatozelluläre Karzinome verursachen. Bisher wurdenkeine ausreichend wirksamen Monotherapien, z. B. mit Interferonen oderNukleosidanaloga, gefunden, da Interferone Nebenwirkungen haben undNukleosidanaloga bei Langzeit-Therapie Resistenzen entwickeln. Daher ist man aufdie weitere Erforschung und Evaluierung von Kombinationstherapien angewiesen.Ziel dieser Doktorarbeit war es, eine Kombinationstherapie mit einemNukleosidanalogon und einer therapeutischen Vakzine auf ihre Wirksamkeit zurBekämpfung einer chronischen WHV-Infektion hin zu testen. Die grundsätzlicheFragestellung war, in wie weit diese Therapie helfen kann, eine chronische Infektionmit WHV zu beenden bzw. den besten Langzeiteffekt zur Reduktion der Virämieaufweist.Dazu wurden 4 Versuchsgruppen getestet. Gruppe 1 war die unbehandelteKontrollgruppe, Gruppe 2 erhielt als Monotherapie das Nukleosidanalogon Entecavir(ETV) für 3 Monate täglich, dann für 3 Monate einmal wöchentlich. Die Gruppen 3und 4 erhielten ebenfalls ETV mit dem gleichen Schema wie die Gruppe 2.Zusätzlich wurden die Tiere der Gruppe 3 ab dem 4. Monat mit einer DNA-Vakzineund die Gruppe 4 mit einer DNA-Protein-Kombinationsvakzine geimpft.In der Gruppe 2 konnte gezeigt werden, dass man durch die Gabe von ETV alleineeine deutliche Reduzierung der Viruslast erreichen kann. Allerdings hält dieseReduzierung nur für die Dauer der Gabe des Medikamentes an. Schon kurze Zeitnach Absetzen des ETV kam es zu einem erneuten Anstieg des Viruslast, der z. T.sogar noch höhere Werte als vor Beginn des Versuches annehmen konnte. Diesdeckt sich auch mit früheren Arbeiten, in denen ein Effekt von ETV alleine für Dauerder Gabe gezeigt wurde. In den Gruppen 3 und 4 konnte z. T. eine dramatischeReduzierung der Viruslast, sogar unter die Nachweisgrenze, aufgezeigt werden. Dervirämiesenkende Effekt der Kombinationstherapie durch die zusätzlichetherapeutische Vakzinierung deutlich verlängert werden. Es gab sogar zwei Tiere,bei denen auch nach 43 Wochen kein messbarer Anstieg der Viruslast festgestelltwerden konnte.Es konnte also gezeigt werden, dass der Einsatz von einer Kombinationstherapieaus dem Nukleosidanalogon ETV und einer therapeutischen DNA-Vakzine helfenkann, eine chronische Infektion zu beenden und eine stabile Immunität aufzubauenbzw. über den Zeitraum der Gabe von ETV hinaus eine deutliche Reduktion derVirämie zu erreichen.Dies legt den Schluss nahe, dass der Einsatz dieser Kombinationstherapie auch beiPatienten eine neue Behandlungsmöglichkeit der chronischen HBV-Infektion bietet.In Zukunft muss allerdings noch weiter untersucht werden, um die bestmöglicheKombination beider Behandlungsformen (ETV-Gabe, Vakzinierung) herauszufinden.Insbesondere die Länge der ETV-Gabe, Häufigkeit und Art der therapeutischenVakzinierung (nur DNA- oder DNA-Protein-Kombinationstherapie), Menge deseingesetzten Antigens in der Vakzine, ist in nachfolgenden Arbeiten noch näher zuuntersuchen.

Possible consequences of chronic HBV-infections are liver cirrhosis or primaryhepatocellular carcinomas. Until now there are no effective mono therapies known.Mono therapies contain the application of interferon s or nucleoside analogas. Theproblems of interferons are unwelcome side effects and the developing ofresistances during long time therapy of nucleoside analogues. Therefore thedeveloping and evaluation of combination therapies is necessary.Aim of this study has been the test for the effectiveness of combination therapy. Thecombination therapy consists of the application of nucleoside analogas andtherapeutic vaccinations. The main formulation of question has been the investigationeither this therapy is able to stop a chronic HBV infection or has a measurable longtime effect for reduction of viremia.The study contains of 4 groups of experiments. Group 1 is the control group, groupreceive only ETV as a mono therapy during 3 months daily and another 3 monthsweekly. Groups 3 and 4 receive also ETV within the same scheme like group 2.Additionally the animals receive either a DNA-vaccine or DNA-protein-combinationvaccinesince the 4th month of therapy.The results of group 2 show a clear reduction of virus titers. But the effect of thereduction last as long as the application of ETV lasts. Shortly after dismission of ETVthe virus titers decrease again. Other early papers also show this course. In contrastto these results the groups 3 and 4 show significant reduction of virus titers belowdetection level. Combination therapy prolongs the effect of decreasing vermeilclearly. There have been already two animals showing now longer virus titers inblood for 43 weeks altogether.This study confirms the positive results of combination therapy, containingtherapeutic vaccination and intake of ETV. The combination of these two therapieshelps stopping chronic HBV infections and building up firmable immunity already overand above the ETV intake.So there are new possible strategies and approaches for using the combinationstrategy in human patients within chronic HBV infection.Further investigations are necessary for finding out the possible combination of bothaxle of the therapy (including ETV-dose, vaccination). Especially the duration of ETVintake, frequency and kind of therapeutic vaccination, quantity of used antigen has tobe content of further studies.
Keywords: ddc:630