Der proinflammatorische Einfluss von N-terminalen Fragmenten des kardialen Myosinbindungsproteins-C auf murine Makrophagen und humane Monozyten in vitro - Sabel, Lukas Peter; Justus Liebig University Giessen (My University, 2022)
Im Rahmen eines nekrotischen myokardialen Zelluntergangs kommt es zur Dephosphorylierung des kardialen Myosinbindungsproteins-C (cMyBP-C), eines Myosin bindenden Proteins des dicken Filaments. Das Protein wird Calciumabhängig, durch das Enzym µ-Calpain gespalten und es kommt zur Freisetzung der Fragmente aus dem Sarkomer in den extrazellulären Raum. Im experimentellen Infarktmodell sowie bei Myokardinfarkt Patienten konnte gezeigt werden, dass es bei Ablauf eines Myokardinfarktes zur raschen Ausschüttung dieser Fragmente in die Blutzirkulation kommt. Die Freisetzungskinetik und die Kardiospezifität ist dabei mit der, etablierter Biomarker der myokardialen Zellschädigung, vergleichbar. Eine Anwendung als neuer Myokardinfarkt-Biomarker ist denkbar. Weiterhin haben die Fragmente dramatische, negative Auswirkungen auf die kontraktilen Eigenschaften, die Ca2+-Sensitivität sowie die Vitalität von Kardiomyozyten. Ebenso wurden immunogene Eigenschaften wie die Induktion einer Auto-Antikörper-Bildung und einer experimentellen Autoimmunmyokarditis beschrieben. Aufgrund dieser Charakteristiken bearbeiteten wir die Hypothese, dass cMyBP-C-Fragmente im Rahmen eines Myokardinfarkts als Danger associated molecular patterns (DAMPs) fungieren können. Sie würden so eine wichtige Rolle für die Aktivierung von Effektorzellen, wie etwa Makrophagen und Monozyten und damit die Initiation der sterilen, inflammatorischen Vorgänge übernehmen, die in der Ausheilung des infarzierten Myokardareals münden. Diese Arbeit zeigt erstmalig, dass C0C1f, ein N-terminales Fragment des cMyBP-C, eine proinflammatorische Reaktion in murinen bone marrowderived macrophages (BMDM) sowie in humanen Monozyten in vitro auslösen kann, hingegen andere N-terminale Fragmente diese Eigenschaft nicht in vergleichbarem Ausmaß aufweisen. Nach C0C1f Kontakt zeigt sich bereits innerhalb von drei Stunden eine Steigerung der Transkription des Tumor Nekrose Faktor-α (TNF-α), des Interleukin-1β (IL-1β) und des Interleukin-6 (IL-6), was als proinflammatorische Aktivierung der Zellen in vitro interpretiert wird. Daher erscheint C0C1f als neuer, proinflammatorischer Aktivator von Makrophagen und Monozyten in vitro und könnte so auch in vivo eine wichtige Rolle im Rahmen der Initiation der Infarktheilung einnehmen.
Keywords: kardiales Myosinbindungsproteins-C; Inflammation; Humane Monozyten; bone marrow derived macrophages; C0C1f; DAMP; ddc:610