Die Bedeutung des Peptidhormons Intermedin in der Therapie der Herzinsuffizienz am Modell ischämisch/reperfundierter isolierter Rattenherzen - Münzel, Gerald; Justus Liebig University Giessen (My University, 2011)
Die Herzinsuffizienz ist eine chronische Erkrankung, die in der Regel mit einer akuten ischämischen Schädigung des Myokards beginnt und durch sekundäre Remodellingprozesse progredient verläuft. In jüngsten Studien wurde ein neues Peptidhormon der Kalzitonin-Peptidhormon-Familie namens Intermedin entdeckt, welches einerseits an der Regulation des kardio-vaskulären Systems beteiligt ist, andererseits auch in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Das Ziel dieser Arbeit war, das Wirkungsprofil von Intermedin unter physiologischen als auch pathologischen Bedingungen zu beleuchten und mögliche Signaltransduktionswege näher zu beschreiben. Zu diesem Zweck wurden Rattenherzen in einer Langendorff-Apparatur unter normoxen und ischämischen Bedingungen studiert und die Effekte einer temporären Intermedin- bzw. cAMP-Substitution auf die Herzfunktion sowie auf die Expression kardialer Gene untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchung liefern Hinweise dafür, dass Intermedin sowohl unter Normoxie als auch unter Ischämie akut den systolischen und diastolischen Blutdruck, die ventrikuläre Druckdifferenz (zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck) sowie den koronaren Perfusionsdruck signifikant reduziert und die Herzfrequenz steigert. Es konnte kein Einfluss von Intermedin auf die Entstehung eines postischämischen Herzödems nachgewiesen werden. Die mRNA-Expressionsanalyse erbrachte in den linken und rechten Ventrikeln der normoxen Herzen keine signifikanten Veränderungen. Unter Ischämie war dagegen die Expression der Gene SERCA und BAX unter Intermedin-Einfluss und der Gene ANP, BNP, ODC, BCL2 und BCL XL unter cAMP-Einfluss in den linken Ventrikeln signifikant induziert. In den rechten Ventrikeln kam es unter Intermedin zu einer BCL2-Expressionssteigerung, unter cAMP zu einer Expressionssteigerung von ANP, ODC, BAX, und BCL2 und einer Expressionsminderung der SERCA. Die gewonnenen Herzfunktionsdaten legen eine protektive Funktion von Intermedin auf das Myokard nahe. Die Reduktion der myokardialen Kontraktilität in Verbindung mit einer gesteigerten koronaren Perfusion könnte über einen effizienteren Energiehaushalt das Myokard vor weiteren Schäden bewahren. Nach aktuellem Wissensstand besteht noch Uneinigkeit bezüglich der Wirkung von Intermedin auf die Kontraktilität, wobei dies in den abweichenden Versuchsaufbauten begründet sein könnte. Ein weiterer kontrovers diskutierter Punkt ist die durch Intermedin angestoßene intrazelluläre Signalkaskade. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen eine cAMP-unabhängige Signalübertragung nahe, wohingegen andere Studien cAMP als primären Second-Messenger von Intermedin sehen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen auf eine NO-vermittelte, intrazelluläre Signaltransduktion schließen. Auf zellulärer Ebene scheint Intermedin die Pathogenese der Herzinsuffizienz über den zellulären Ca2+-Haushalt sowie über die Inhibition der Zellhypertrophie positiv zu beeinflussen. Überraschenderweise wirkt Intermedin über den intrinsischen Apoptosesignalweg pro-apoptotisch. Da jedoch keine Untersuchungen bezüglich der Endstrecke des Apoptosesignalwegs bzw. des tatsächlichen Zelluntergangs angestellt wurden, ist eine endgültige Beurteilung anhand der gewonnenen Daten nicht möglich. Sollten sich die positiven Effekte des Intermedins in zukünftigen Studien bestätigen, käme das Peptidhormon möglicherweise als neues Therapeutikum der akuten postischämischen Herzinsuffizienz in Frage. Darüber hinaus könnte es aufgrund seiner Expressionssteigerung in geschädigtem Myokard auch als diagnostischer Marker verwendet werden.

Heart failure is a chronic disease that usually begins with an acute ischemic injury of the myocardium and proceeds through secondary remodelling processes. Recently, a new peptide hormone of the calcitonin peptide hormone family called Intermedin was discovered, which is involved in the regulation of the cardiovascular system and is supposed to play an important role in the pathophysiology of heart failure. The aim of this study was to examine the action profile of Intermedin under physiological and pathological conditions and to describe possible signalling pathways. For this purpose, rat hearts were studied in a Langendorff apparatus under normoxic and ischemic conditions and the effects of a temporary Intermedin and cAMP-substitution on the cardiac function and the expression of cardiac genes were investigated. The results of this study provide evidence that Intermedin under either conditions, normoxia or ischemia, effect acute heart function parameters. It significantly reduced the systolic and diastolic blood pressure, ventricular pressure difference (between systolic and diastolic blood pressure) and coronary perfusion pressure, and it increased the heart rate. There was no influence of Intermedin visible at the development of a post-ischemic heart-oedema. The mRNA expression analysis did not provide any significant alteration within the left and right ventriculars of normoxic hearts. Under ischemic conditions, however the expression of the genes SERCA and BAX under Intermedin-influence and ANP, BNP, ODC, BCL2 and BCL-XL under cAMP-influence were significantly induced in the left ventriculars. In the right ventriculars, Intermedin caused an increase in BCL2-expression, in contrast cAMP lead to an increase of ANP-, ODC-, BAX-, and BCL2-expression and an expression-decrease of SERCA. The collected heart function data suggest a protective role of Intermedin in the myocardium. The reduction of myocardial contractility in connection with an increased coronary perfusion could preserve the myocardium from further damage through a more efficient energy metabolism. In the current state of knowledge, disagreement exists regarding the effect of Intermedin on contractility, which might be caused by differences in the test set-ups of the distinct workgroups. Another controversial point is the intracellular signalling cascade initiated by Intermedin. Taken together, the results of this examination suggest a cAMP-independent signalling-pathway, whereas other studies regard cAMP as the primary second messenger of Intermedin. The results of this study suggest a NO-mediated intracellular signal-transduction. At the cellular level, Intermedin seems to affect the pathogenesis of heart failure in a positive manner through affecting the Ca2+-homeostasis and inhibiting cellular hypertrophy. Surprisingly Intermedin acts pro-apoptotic by activating the intrinsic apoptosis-signalling-pathway. However, since this study did not regard the final stage of the apoptosis-signalling-pathway or the acute cell wastage, a final assessment is not possible. Should further studies confirm the positive effects of Intermedin, these peptide hormone may become a new therapeutic agent in acute ischemic heart failure. Furthermore it could also be used as a diagnostic marker, because of its increased expression in damaged myocardium.
Keywords: ddc:610