Die Rolle des C1-Esterase-Inhibitors in der Progression der idiopathischen pulmonalen Fibrose - Weiß, Benjamin Stefan; Justus Liebig University Giessen (My University, 2016)
Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine progredient verlaufende, chronische fibroproliferative interstitielle Lungenerkrankung mit ungünstiger Prognose. In der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BALF) von IPF-Patienten findet sich häufig ein Ungleichgewicht zwischen pro- und antikoagulatorischen Faktoren, das eine veränderte alveoläre Homöostase mit vermehrter intraalveolärer Ablagerung von Fibrin begünstigt. Neben der Rolle in der Bildung von Fibrin scheinen die prokoagulatorischen Faktoren auch zelluläre Aktivitäten zu regulieren, die zur Proliferation von Fibroblasten, zur Produktion von Zytokinen und zur vermehrten Expression von extrazellulären Matrixkomponenten führen. Bislang wurde hauptsächlich die Rolle von Faktoren der extrinsischen Gerinnungskaskade in der Pathogenese der IPF untersucht. Jüngere Untersuchungen zeigten aber auch eine Beteiligung von Proteinen des Kontaktsystems und des Kallikrein-Kinin-Systems an der Ausbildung der vorgenannten Erkrankung. So zeigte sich insbesondere Faktor XII, über seine Fähigkeit das Verhalten von Fibroblasten- und Alveolarepithelzellen zu regulieren, als neuer Faktor zur Pathobiologie der IPF beizutragen. Zusätzlich zeigte sich, dass eine pharmakologische Inhibierung von Faktor XII zu einer Abschwächung der bleomycin-induzierten Lungenfibrose führt. Dennoch gibt es bislang noch keine Studien, die den Einfluss von C1-Inhibitor (C1-INH), dem endogenen Inhibitor von Faktor XII und Kallikrein, auf den Verlauf der IPF bemessen. Daher war es Ziel dieser Arbeit die Bedeutung des C1-INH im Rahmen der IPF zu evaluieren. Es zeigt sich in dieser Arbeit eine deutliche Erniedrigung der C1-INH-Konzentration in der BALF von IPF-Patienten im Vergleich zu Gesunden und NSIP-Patienten. Durch den Nachweis von C1-INH-mRNA in AT II konnte die Lunge zwar als mögliche extrahepatische Quelle von C1-INH gesehen werden, eine verminderte lokale Synthese als Ursache für die Konzentrationserniedrigung des C1-INH in der BALF von IPF-Patienten war jedoch nicht nachweisbar. Ebenfalls ließ sich die Bildung von C1-INH-Protease-Komplexen als weitere Ursache für einen erhöhten Verbrauch von C1-INH nicht bestätigen. Jedoch ließen sich Komplexe zwischen C1-INH und Histon-Proteinen in IPF-BALF-Proben nachweisen, die möglicherweise eine verminderte lokale C1-INH-Konzentration begünstigen. Zusätzlich zeigte sich eine positive Korrelation zwischen der C1-INH-Konzentration in der BALF von IPF-Proben und der forcierten Vitalkapazität, sowie eine negative Korrelation zwischen der C1-INH-Konzentration und der Anzahl der C1-INH-Histon-Komplexen in der IPF-BALF sowie des C1-INH BALF-Levels.Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass der Verbrauch von C1-INH nicht nur eine erhöhte Aktivität von Proteinen des Kontaktsystems begünstigen könnte, sondern auch proinflammatorische und zytotoxische Effekte von extrazellulären Histon-Proteinen verstärken könnte. Somit könnte C1-INH, auf der einen Seite über die Inhibierung von Faktor XII und auf der anderen Seite über die Neutralisation von extrazellulären Histon-Proteinen, einen doppelt positiven Effekt auf den Progress der IPF haben.

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic progressive fibroproliferative interstitial lung disease with a unfavorable prognosis. An imbalance of procoagulant and anticoagulant factors has frequently been observed in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) from IPF patients, promoting an altered alveolar homeostasis with an increased intraalveolar deposition of fibrin. Besides their role in fibrin formation, the procoagulant factors may also regulate numerous cellular activities leading to fibroblast proliferation, cytokine production and exaggerated expression of extracellular matrix components. To date, research has primarily been focused on the role of the extrinsic coagulation cascade in the pathogenesis of IPF. However, recent studies revealed an involvement of proteins belonging to the contact and the kallikrein-kinin system in the development of aforementioned disease. Accordingly, factor XII was distinctly identified as a new player, contributing via its ability to regulate fibroblast and alveolar epithelial cell behaviour to the pathobiology of IPF. In addition, it has been shown that the pharmacological blockage of factor XII leads to attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis. However, there are no studies assessing the influence of C1-inhibitor (C1-INH), the endogenous inhibitor of factor XII and kallikrein on the course of IPF. Therefore, the aim of this study was to evaluate the role of C1-INH in the pathogenesis of IPF. This study demonstrates marked decrease of C1-INH-concentration in BALF of IPF patients as compared to healthy subjects and NSIP patients. With detection of C1-INH-mRNA in AT II, the lung was shown to be a possible extrahepatic origin of C1-INH, but an attenuated local synthesis as the source of a diminished local concentration of C1-INH in BALF of IPF patients could not be verified. Similarly, the formation of C1-INH-protease-complexes as the further cause of elevated C1-INH consumption has not been observed. However, complexes between C1-INH and histones have been detected in IPF BALF samples, possibly causing a reduced local concentration of C1-INH protein. In addition the positive correlation between the C1-INH concentration in IPF BALF and forced vital capacity as well as the negative correlation between the amount of C1-INH-Histon-complexes in IPF BALF and C1-INH BALF levels have been seen. In conclusion, these results reveal that consumption of C1-INH may not only propagate increased activity of contact system proteins but also enhance proinflammatory and cytotoxic effect of extracellular histones. Thus, C1-INH could have double positive effect on the one hand via inhibition of factor XII and on the other hand via neutralisation of extracellular histones.
The role of C1-esterase inhibitor in the progression of idiopathic pulmonary fibrosis
Keywords: ddc:610