Wachstumsregulation des prä- und postnatalen Herzens: Implikationen für Frühgeborene, „Developmental Programming“ und myokardiale Regeneration - Drenckhahn, Jörg-Detlef; Justus Liebig University Giessen (My University, 2020)
Die intrauterine Entwicklung des embryonalen und fetalen Herzens bestimmt maßgeblich die Gesundheit des Kindes bei der Geburt und im weiteren Verlauf des Lebens. Störungen der Herzentwicklung können sich im Neugeborenen als angeborene, strukturelle Herzfehler aber auch erst im Erwachsenenalter durch eine erhöhte Anfälligkeit für kardiovaskuläre Erkrankungen manifestieren. Neben essentiellen morphologischen Meilensteinen der frühen Organogenese im Embryo ist es vor allem das myokardiale Wachstum, das über ein normal großes und funktionsfähiges Herz bei der Geburt entscheidet. Das embryonale und fetale Herz bei Säugern wächst durch die Teilung und Vermehrung von Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten). Nach der Geburt nimmt deren Proliferationsrate rapide ab und kommt im adulten Myokard weitestgehend zum Erliegen. Das postnatale Herz wächst daher vor allem durch eine Größenzunahme (Hypertrophie) der bestehenden Zellen, nicht jedoch durch eine nennenswerte Neubildung. Dieser postnatale Zellzyklus-Austritt der Kardiomyozyten ist einer der Hauptgründe dafür, dass das adulte Herz keine Fähigkeit zur Regeneration besitzt. Er hat darüber hinaus Folgen für Kinder, die mit einer kardialen Hypoplasie, also einer verringerten Zahl an Kardiomyozyten im Herzen geboren werden. Letzteres kann durch eine Behinderung des embryonalen oder fetalen Wachstums bei Erkrankungen, Fehlernährung oder Medikamenten-Abusus der Mutter oder bei einer Plazentainsuffizienz bedingt sein. Eine solche intrauterine Wachstumsrestriktion führt zu einem geringen Geburtsgewicht, meist in Kombination mit einer reduzierten Größe des Herzens. Auch Kinder nach Frühgeburt haben wegen des vorzeitigen Abbruchs der intrauterinen Entwicklung eine verringerte Herzgröße. Sowohl bei geringem Geburtsgewicht als auch nach Frühgeburt besteht die Gefahr, dass Kinder mit einem unvollständigen Satz an Kardiomyozyten zur Welt kommen. Dieser kann aufgrund des Zellzyklus-Austritts der Kardiomyozyten nach der Geburt nicht mehr ausgeglichen werden und beeinflusst somit die kardiovaskuläre Gesundheit. Gegenstand der Forschungsarbeiten dieser Habilitationsschrift ist die Wachstumsplastizität des prä- und postnatalen Herzens. Eine Frage ist dabei, welche Möglichkeiten das Herz im Uterus hat, um Gewebeschäden zu reparieren und zellulären Stress zu kompensieren. Die Ergebnisse zeigen erstmals eine erstaunliche Regenerationsfähigkeit des embryonalen und fetalen Herzens in der Maus. Dieses kann einen Anteil von 50% defekter Zellen zur Halbzeit der intrauterinen Entwicklung bis zur Geburt durch eine gesteigerte Proliferation der gesunden Kardiomyozyten kompensieren und so ein funktionsfähiges Herz aufbauen. Die defekten Zellen werden dabei nicht durch Zelltod eliminiert, sondern aktivieren eine zelluläre Stressantwort und eine Reihe protektiver Mechanismen, die ihr Überleben bis in adulte Stadien sicherstellen. Dies legt nahe, dass das pränatale Herz durch Anpassung der Proliferationsrate in Kardiomyozyten auf Gewebeschäden und Umwelteinflüsse reagieren und so bis zur Geburt ein normales Herz generieren kann. Dabei scheinen unreife Kardiomyozyten ein Überlebensprogramm aktivieren zu können, das sie vor Zelltod unter ungünstigen intrauterinen Bedingungen schützt und so das Fortschreiten der kardialen Entwicklung und das Überleben des Embryos sichert. Diese zellulären Schutzmechanismen gehen im postnatalen Herzen im Verlauf der terminalen Differenzierung von Kardiomyozyten möglicherweise verloren, was deren hohe Anfälligkeit gegenüber Stress bedingt. Darüber hinaus beschäftigen sich die dargestellten Arbeiten mit der Frage, wie das embryonale und fetale Herz Phasen von ungünstigen intrauterinen Wachstumsbedingungen überbrückt und wie letztere die Proliferation der Kardiomyozyten und damit deren Zahl und die Herzgröße bei der Geburt beeinflussen. Dabei konnte mit dem mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) Signalweg, einem Aktivator der Proteinbiosynthese, ein molekularer Mechanismus identifiziert werden, der das intrauterine Wachstum des Fötus allgemein und das des Herzens im Speziellen reguliert. Die Inhibierung von mTORC1 im letzten Viertel der Trächtigkeit der Maus führt zu kleineren Herzen bei der Geburt, vor allem aufgrund einer verringerten Größe nicht aber Zellzyklus-Aktivität der Kardiomyozyten. Bis ins Erwachsenenalter normalisiert sich die Herzgröße dieser Tiere weitgehend, wobei die Kardiomyozytenzahl reduziert ist. Während in neonatalen Mäusen nach pränataler mTORC1-Inhibierung eine leichte Einschränkung der Herzfunktion besteht, ist diese im Erwachsenenalter nicht mehr nachweisbar. Eine Reduktion der Proteinmenge in der mütterlichen Ernährung während der Trächtigkeit hat im Gegensatz zur mTORC1-Inhibierung nur milde Auswirkungen auf das Herz von neugeborenen Mäusen, wobei es Hinweise auf eine Reduktion der Kardiomyozytenzahl gibt. Wird eine intrauterine Proteinrestriktion nach der Geburt bis ins Erwachsenenalter aufrechterhalten, so entwickeln sich normal große Herzen mit einer günstigen Gewebearchitektur: die Größe der Kardiomyozyten ist verringert und ihre Zahl tendenziell erhöht, die Kapillardichte nimmt zu und die myokardiale Fibrosierung ab. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass ungünstige intrauterine Wachstumsbedingungen das Herzgewicht, die Kardiomyozytengröße und möglicherweise auch deren Zahl bei der Geburt beeinflussen. Trotzdem kann bis ins Erwachsenenalter ein normal großes und funktionsfähiges Herz aufgebaut werden, wobei eine dauerhafte Proteinrestriktion in der Ernährung günstige Auswirkungen auf die Gewebe-Homöostase des Myokards haben könnte. Schließlich ist eine Frage dieser Habilitationsschrift, wie das Herz ein bei der Geburt bestehendes Kardiomyozyten-Defizit im weiteren Verlauf des Lebens kompensieren kann und welchen Einfluss dies auf die Funktion und die Stressanfälligkeit im Erwachsenenalter hat. Hierbei zeigte sich in der Maus, dass eine Reduktion der Kardiomyozytenzahl bei der Geburt durch ein kompensatorisch gesteigertes Größenwachstum der Zellen ausgeglichen werden kann, so dass ein normal großes und voll funktionsfähiges adultes Herz entsteht. Werden diese Herzen einer kardialen Belastung ausgesetzt, so kann durch eine überproportionale Hypertrophie der Kardiomyozyten eine normale Funktion und Kontraktilität aufrechterhalten werden. Unter Druckbelastung des linken Ventrikels entwickelt das hypoplastische Herz durch die Anpassung der Kardiomyozytengröße sogar eine bessere Funktion als normale Herzen und kann Anzeichen einer Herzinsuffizienz verhindern. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Plastizität der Kardiomyozytengröße ein wichtiger Regulator ist, mit dem das hypoplastische Herz im Verlauf des Lebens sowohl unter Basal- als auch unter Stressbedingungen eine normale Funktion aufrechterhalten kann. Demnach könnten Einflüsse, die das postnatale Wachstum der Kardiomyozyten verändern, wie Ernährung oder Medikamente, die Kompensationsfähigkeit des Herzen nach neonataler Hypoplasie einschränken. Dies wiederum würde die Stressanfälligkeit im adulten Herzen beeinflussen und somit im Sinne des „Developmental Programming“ zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen nach intrauteriner Entwicklungsstörung führen. Ein gesunder Start ins Leben erfordert ein normal großes, strukturell intaktes und voll funktionstüchtiges Herz bei der Geburt. Die Wachstumsplastizität sowohl des prä- als auch postnatalen Herzens spielt dabei eine entscheidende Rolle zur Sicherstellung der kardiovaskulären Gesundheit in allen Altersstufen.
Keywords: Herzentwicklung; Angeborene Herzfehler; Regeneration des Herzens; Fetal/Developmental Programming; Proliferation von Kardiomyozyten; Wachstum des Herzens; Mitochondriale Dysfunktion; Stress-Toleranz von Kardiomyozyten; Kardioprotektion; Kardiale Hypoplasie; ddc:500; ddc:570; ddc:610