Roeb, ElkeNiepmann, MichaelWirth, Victoria Anna LuiseVictoria Anna LuiseWirth2024-11-252024-11-252024https://jlupub.ub.uni-giessen.de/handle/jlupub/19788https://doi.org/10.22029/jlupub-19145Die parasitäre Infektionskrankheit Schistosomiasis stellt mit zirka 240 Millionen Erkrankten eine bedeutsame globale Ursache für sozioökonomische Ungleichheit und Morbidität dar. Endemisch ist die Schistosomiasis vor allem in den Tropen und Subtropen. Eine zunehmende Globalisierung, Migration und der Klimawandel begünstigen potentiell eine Ausbreitung der Erkrankung in gemäßigtere Breiten wie Europa. Eine Infektion mit der Unterart Schistosoma haematobium gilt als karzinogen. Für eine Schistosoma mansoni-Infektion wird eine Assoziation zur Entstehung hepatozellulärer und kolorektaler Karzinome diskutiert. Die diesbezügliche aus diversen kleineren Fallstudien und molekularbiologischen Untersuchungen resultierende Beweislage ist jedoch weiterhin unzureichend. Die Arbeitsgruppe um Prof. Roeb konnte bereits zeigen, dass im Kolonepithel bei einer S. mansoni-Infektion oder der Stimulation mit löslichen Eiantigenen onkogene Signalwege und DNA-Schäden induziert werden. Die hier vorliegende Arbeit knüpft an diese Erkenntnisse an. Zunächst wurde hierfür ein Reportergen-Assay für den karzinomassoziierten Transkriptionsfaktor AP-1 in Kolonepithelzellen etabliert. Es konnte gezeigt werden, dass AP-1 bei einer Stimulation mit löslichen S. mansoni-Eiantigenen (SEA) konzentrationsabhängig funktionell aktiviert wird. Gewisse Bestandteile des komplexen Antigengemisches, wie IPSE und weitere noch näher zu untersuchende Komponenten, spielen bei dieser Aktivierung eine wichtige Rolle. Die Induktion von AP-1 wird über die Aktivierung des Insulin-/ Insulin like growth factor-1-Rezeptors, des Androgenrezeptors und der Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK- und PI3K/Akt-Signalkaskaden vermittelt. Sowohl die Rezeptoren als auch die Kinasen sind laut Literatur bei der Entstehung eines kolorektalen Karzinoms involviert. Die Aktivierung der MAPK p38 hingegen reduziert die SEA-induzierte Aktivierung von AP-1. Dies lässt einen potentiell tumorsuppressiven Effekt von p38 in diesem Kontext vermuten. Eine Behandlung der Enterozyten mit dem antioxidativ wirkenden reduzierten Glutathion ist in der Lage, die SEA-bedingten Effekte auf AP-1 abzumildern. So liefern die Erkenntnisse dieser Arbeit Hinweise darauf, dass die AP-1-Aktivierung unter anderem durch oxidativen Stress induziert wird. Konfirmatorische in vivo-Versuche hierzu stehen aus. Die Resultate dieser Arbeit liefern weiterführende Hinweise darauf, wie S. mansoni auf molekularer Ebene für die kolorektale Karzinogenese prädisponierend wirken könnte. Mittels des eigens für die Versuche der vorliegenden Arbeit in der Arbeitsgruppe etablierten Reportergen-Assays können in Zukunft weitere in diesem Kontext involvierte Transkriptionsfaktoren, Rezeptoren und Kinasen analysiert werden. Eine Etablierung von Reportergen Analysen in Hepatozyten könnte wichtige Anhaltspunkte zu SEA-induzierten, potentiell onkogenen Signalwegen in der Leber liefern. Es sollte eine Verifizierung der Ergebnisse mittels in vivo-Versuchen erfolgen. Gegebenenfalls lassen sich auf dieser Basis neue diagnostische oder therapeutische Strategien für eine Schistosoma mansoni-Infektion erforschen.deIn Copyrightddc:610