Untersuchung der Wirkung des Phosphodiesterase-Inhibitors Sildenafil in Kombination mit Chemotherapie beim Pankreaskarzinom - Link, Julia Rebecca; Justus Liebig University Giessen (My University, 2013)
Das Pankreaskarzinom ist ein besonders aggressiver Tumor, der durch ausgeprägtes Metastasierungspotential und Resistenz gegenüber Chemotherapie oder Bestrahlung gekennzeichnet ist und bei dem die Diagnose meist erst im fortgeschrittenen Krankheitsstadium gestellt wird, bei dem keine Hoffnung auf Heilung besteht. Während der Tumorprogression kommt es zur Anreicherung von myeloiden Suppressorzellen (MDSC) im Primärtumor und in sekundären lymphatischen Organen, wodurch die antitumorale Immunantwort unterdrückt wird. Bei dem Wirkstoff Sildenafil handelt es sich um einen Phosphodiesterase-5 Inhibitor, der die immunsuppressive Wirkung von MDSC unterdrückt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Sildenafil auf die Überlebensrate tumortragender Mäuse alleine und in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Gemcitabin untersucht und Leukozyten phänotypisch charakterisiert, mit dem Ziel die immunsuppressiven Wirkungen von MDSC zu neutralisieren und dadurch antitumorale T-Zellimmunantworten zu stimulieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Sildenafil die Überlebensrate bei weiblichen Mäusen signifikant verlängert. Zudem konnte die Anzahl an MDSC im Primärtumor bei den Weibchen signifikant reduziert werden, sodass es bei diesen zu einem signifikanten Anstieg an naiven CD8+ T-Zellen kam. Bei der Kombinationsbehandlung mit Sildenafil und Gemcitabin konnte die Überlebensrate nicht signifikant verlängert werden. Die Anzahl an CD4+ T-Zellen, sowie Tem und Tcm war bei gesunden männlichen Mäusen nach Sildenafilbehandlung signifikant erniedrigt. Bei den gesunden Weibchen kam es zu einem signifikanten Anstieg an Tcm und einer Reduzierung von Gr-1+CD11b+ Zellen. Durch den Einsatz von Gemcitabin konnte die Anzahl an regulatorischen T-Zellen signifikant reduziert werden. Unsere Versuchsdaten haben somit gezeigt, dass die Wirkung von Sildenafil geschlechtsabhängig ist und bei den Weibchen einen positiven Effekt ausübt. Dadurch konnte die Unterdrückung der immunsuppressiven Wirkung von MDSC durch Sildenafil beim weiblichen Geschlecht bestätigt werden und stellt somit eine Grundlage für neue Möglichkeiten in der Behandlung des humanen Pankreaskarzinoms dar.

Pancreatic cancer is a very aggressive tumor, which is characterized by a strong metastic potential. It is resistant against currently treatments like chemotherapy or radiation. The diagnosis is often made in an advanced stage, where the prognosis is infaust. Only 15-20 % patients have the chance to get tumor resected at the time of diagnosis, and the survival rate of 5 years is only about 5%. Pancreatic cancer death is one of the most frequent causes of cancer death worldwide. During tumor progression myeloid derived suppressor cells (MDSC) are enriched in the tumor stroma and in secondary lymphatic organs. This leads to a suppression of the antitumor immune response. Sildenafil is a phosphodiesterase-5 inhibitor which exerts antitumor effect by abrogating MDSC immunosuppressive functions. In this study, we investigated effects of sildenafil on the survival rate of tumor-bearing mice and immune cells as a single agent and combined with gemcitabin, with the aim to neutralize the immunosuppressive functions of MDSC and to stimulate antitumor T-cell responses. We have shown that treatment with sildenafil results in a significant prolongation of the survival rate in female mice, while the tumor volume was increased. We could also reduce the amount of MDSC in the primary tumor of female mice, which resulted in an increased number of naive CD8+ T-cells. The survival rate of mice receiving gemcitabin plus sildenafil was not prolongated. The number of CD4+ T-cells and also the number of Tem and Tcm was significant decreased in healthy male mice after the treatment with sildenafil. In healthy female mice the number of Tcm was significant increased und the amount of Gr-1+CD11b+ cells was reduced. With the use of gemcitabin the number of regulatory T-cells was significant reduced und the amount of Tcon, NK- and NK-T-cells was increased. Summarizing, we have shown that the anti-tumor effect of sildenafil is genderdependent and exerts a positive impact on females. Thereby, the inhibition of the immunosuppressive function of MDSC by sildenafil was confirmed and so this could be a base for new strategies in the treatment of human pancreatic cancer.
Keywords: ddc:630