Therapeutische Wirkung CD95-L- und TNF-alpha-blockierender Substanzen auf das Wachstum von Primär- und Rezidivtumoren des Pankreaskarzinoms im SCID Maus-Xenotransplantationsmodell - Seipp, Olena; Justus Liebig University Giessen (My University, 2016)
Es handelt sich beim duktalen Pankreasadenokarzinom um eine seltene, aber sehr gefährliche Krebsart mit äußerst schlechter Prognose für die betroffenen Patienten. Es wurde in mehreren Studien bereits aufgezeigt, dass eine erhöhte NF-kB Aktivität in den Pankreaskarzinomzellen zur Ausprägung einer klinischen Chemoresistenz beitragen kann. Im Rahmen dieser Arbeit konnten zwei klinische Situationen, die adjuvante und palliative Therapie, miteinander verglichen werden. Die Lokalrezidive wurden nach radikaler R0-Resektion in der adjuvanten klinischen Situation bei allen Tieren in der Kontrollgruppe beobachtet. Auch die Anzahl der Bauchnahtmetastasen in der Kontrollgruppe verdoppelten sich nach der Resektion bei dem adjuvanten Modell im Vergleich mit dem Palliativen. Es häufen sich klinische und experimentelle Studien, dass chronische Entzündungen die Tumorentstehung, das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren fördern. Ohne Tumorresektion wurden in unserem Versuch mit der Zelllinie PancTu1 keine Leber- oder Milzmetastasen im orthotopen Pankreaskarzinommodell nachgewiesen. Unsere Ergebnisse bestätigen jedoch die Aussage, dass nach Resektion die Lokalrezidive und die Metastasierungen in den Tierversuchsstudien vergleichbar sind mit der klinischen Situation in der Humanmedizin. Man kann deshalb neue Strategien und Techniken für einen neuen adjuvanten Ansatz in dem orthotopen Xenotransplantationsmodell entwickeln.Es wurde festgestellt, dass die Hochregulation von NF-kB durch die Behandlung der Tumorzellen mit CD95L- oder TNF-alpha- Liganden zur Invasivität von apoptoseresistenten Tumorzellen führt. In unseren Studien konnte unter den in vitro- und in vivo- Bedingungen eine begrenzte therapeutische Wirkung (nur auf Tumorgewicht in der PancTu1Luc-sCD95Fc-Behandlungsgruppe) einer CD95L-blockierenden Substanz auf das PDAC-Zellenwachstum beobachtet werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte weiterhin beobachtet werden, dass sich durch die Kombinationsbehandlung aus CD95L-Hemmung und gleichzeitiger Hemmung anderer Todesliganden (TNF-alpha) das Tumorwachstum (jedoch) erhöhte. Im Gegensatz dazu wurde eine Tumorreduktion bei der alleinigen Hemmung des TNF-alpha - Todesliganden (Infliximabtherapie) nachgewiesen.Ein Grund für die schlechte Prognose ist, dass das Pankreaskarzinom keine spezifischen klinischen Symptome in Frühstadien aufzeigt. In den vorliegenden Untersuchungen konnte bestätigt werden, dass die höchste Genauigkeit der Daten der Tumoruntersuchung erst nach einer Sektion erreicht wurde. Das bestätigt die Aussage, dass die Bildgebungsmethoden die Verlaufsdaten des Tumorwachstums vervollständigen und als zusätzliche Information dienen, aber sie liefern in der hier durchgeführten Form keine so präzise Daten wie die Sektionsdaten selbst.In unserem Versuchsansatz verfügt das Pankreaskarzinom über eine außerordentliche Heterogenität und Vielfalt der Tumore bzw. Tumorzellen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass abhängig von der verwendeten Zelllinie verschiedene Krankheitsverlaufsaspekte beobachtet werden können. Diese Daten rechtfertigen somit die Durchführung weiterer experimenteller Tumorforschungsstudien, um Patienten mit Pankreaskarzinom zu einer besseren Prognose zu verhelfen.

The pancreatic carcinoma is a rare, very dangerous type of cancer with an extremely poor prognosis for patients. It has already been shown in several studies that increased NF-kB activity in pancreatic cancer cells may contribute to the severity of clinical chemoresistance. As part of this work, two clinical situations, the adjuvant and palliative chemotherapy, are compared. The local recurrences were observed after radical R0 resection in adjuvant clinical situation in all animals in the control group. The number of ventral suture metastases in the control group doubled after resection in the adjuvant model in comparison with the palliative model. Mounting clinical and experimental studies have shown that chronic inflammation promotes tumor formation, growth and spread of tumors promote. In our experiment or splenic metastases were detected in the orthotopic pancreatic cancer model without tumor resection. Our results confirm the statement that the local recurrence and metastases in the animal studies are similar to the clinical situation in human medicine. One can therefore develop new strategies and techniques for a new adjuvant approach in the orthotopic xenograft model.It has been found that up-regulation of NF-kB by the treatment of tumor cells with CD95L- or TNF-alpha- ligands leads to invasiveness of apoptosis-resistant tumor cells. Under our in vitro and in vivo conditions, a limited therapeutic effect of a CD95L-blocking substance to the PDAC cell growth was observed (only in tumor weight in the treatment group PancTu1Luc-sCD95Fc). It was proven that the tumor growth was even drastically increased by the combination treatment of CD95L inhibition and simultaneous inhibition of other death ligands (TNF-alpha). In contrast, just the inhibition of TNF-alpha (alone) resented in tumorreduction (therapy with infliximab).One reason for the poor prognosis is that the pancreas does not show any specific clinical symptoms in early stages. In the present study, it was confirmed that the highest accuracy of the data analysis of the tumor was achieved after section. This confirms the statement that the imaging methods complete the history data of tumor growth and serve as additional information, but they provide, no precise data such as the section data itself.In our experiments, the pancreas has an extraordinary heterogeneity and variety of tumors or tumor cells. Our results suggest that depending on the cell line used different disease aspects can be observed. These data therefore justify the implementation of further tumor research experimental studies to help patients with pancreatic cancer in a better prognosis.
Keywords: CD95-L; TNF-alpha-blockierende Substanzen; Rezidivtumoren; Pankreaskarzinom; SCID Maus; ddc:630