Rolle des four and-a-half LIM domain 1 (FHL-1) Proteins bei der Entstehung der Rechtsherzhypertrophie im Mausmodell des pulmonalarteriellen bandings - Neghabian, Dariusch; Justus Liebig University Giessen (My University, 2019)
Bei der pulmonalen Hypertonie ist die Kompensationsfähigkeit des rechten Ventrikels der lebenslimitierende Faktor. Daher ist dieser und die in ihm ablaufenden Anpassungsvorgänge bei erhöhter Druckbelastung Gegenstand intensiver Forschung. Insbesondere die Wahrnehmung der erhöhten Druckbelastung im rechten Ventrikel und die daraus resultierenden Umbauprozesse sind wichtige Aspekte, um die Pathophysiologie genauer zu verstehen und neue spezifische Therapieansätze zu entwickeln.Das zytoskelettale Signalprotein FHL-1 könnte eine wichtige Rolle in diesem Zusammenhang spielen. Untersuchungen am linken Ventrikel konnten nachweisen, dass FHL-1-Knockout-Mäuse eine abgeschwächte Reaktion auf eine chronische Druckbelastung zeigten und somit gegenüber einer Linksherzhypertrophie geschützt waren.Über die Rolle von FHL-1 im rechten Ventrikel ist bisher nur sehr wenig bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher zu untersuchen, ob ein FHL-1-Knockout auch im rechten Ventrikel einen protektiven Faktor bei chronischer Druckbelastung darstellt. Dazu wurde mittels pulmonalarteriellem banding (PAB) eine chronische Druckbelastung in den rechten Ventrikeln generiert und zu unterschiedlichen Zeitpunkten echokardiographische und hämodynamische Funktionsparameter sowie histologische und biomolekulare Veränderungen zwischen Wildtyp- und FHL-1-Knockout-Mäusen verglichen. In den Ergebnissen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den FHL-1-Knockout- und den Wildtyp-Mäusen. Das PAB führte zu einem erhöhten rechtsventrikulären Druck, einer vergrößerten rechtsventrikulären Wandstärke und einer Kammerdilatation sowie zu einer verschlechterten rechtsventrikulären Funktion. Auch in den histologischen Untersuchungen zeigte sich eine Rechtsherzhypertrophie infolge des PAB in Form von vergrößerten Kardiomyozyten. Des Weiteren fielen eine verstärkte Fibrosierung und eine erhöhte Kapillarenanzahl auf. Auf biomolekularer Ebene kam es zu einem Anstieg in der Expression von Hypertrophie- und Kollagen-Genen. Die Expression von Genen der Kalzium-Homöostase blieb durch das PAB unverändert. Insgesamt zeigte sich in keinem der erfassten Parameter einen Einfluss durch den FHL-1-Knockout. Somit wurde deutlich, dass sich die pathophysiologischen Signalwege im Rahmen einer chronischen Druckbelastung im linken und rechten Ventrikel unterscheiden.

The ability of the right ventricle to compensate the pressure overload is the life-limiting factor in pulmonary hypertension. Therefore the right ventricle and its adaptation processes to pressure overload are subjects of intensive research. Especially the perception of elevated pressure and the following remodeling processes are important to understand the underlying pathophysiology and to develop new specific therapies.The cytoskeletal signalling protein FHL-1 could play an important role in these processes. Studies on the left ventricle revealed that FHL-1 knockout mice possessed an attenuated reaction to chronic pressure overload and seem to be protected against left heart hypertrophy.So far, the role of FHL-1 in right heart hypertrophy has not been addressed. The aim of the present study was to examine whether a FHL-1 knockout is also a protective factor in the right ventricle in case of chronic pressure overload. For this purpose a chronic right ventricle pressure overload was generated by pulmonary arterial banding (PAB). Echocardiographic and haemodynamic parameters as well as potential histological and biomolecular alterations were assessed at different time point post banding experiments and compared between FHL-1 knockout and wildtype mice. The results demonstrated no significant differences between the FHL-1 knockout and wildtype mice. PAB induced an increase in right ventricular pressure, increased right ventricular wall thickness and chamber dilation and impaired right ventricular function. Histological examinations revealed an increase in cardiomyocyte size and thus confirmed right heart hypertrophy following PAB. Furthermore an enhanced fibrosis and increased number of capillaries could be found. Biomolecular examinations showed an increase in the expression of hypertrophic and collagen genes. The expressions of genes of the calcium homeostasis were not changed after PAB. Finally, none of the parameters assessed was influenced by FHL-1 knockout. In conclusion, the present study shows that pathophysiological pathways activated following chronic pressure overload might differ in left and right heart.
Role of the four and-a-half LIM domain 1 (FHL-1) protein in right heart hypertrophie in mice after pulmonary arterial banding
Keywords: FHL-1; Rechtsherzhypertrophie; PAB; pulmonalarterielles banding; pulmonale Hypertonie; FHL-1; right heart hypertrophy; PAB; pulmonary arterial banding; pulmonary hypertension; ddc:610