Die Rolle der löslichen Glykosaminoglykane bei akuten Lungenerkrankungen - Sauer, Agnes; Justus Liebig University Giessen (My University, 2022)
Die endotheliale Glykokalyx (EG) ist eine gelartige, kohlenhydratreiche Schicht an der luminalen Seite der Endothelzellen (EC). Sie ragt in die Blutgefäße hinein und steht unter ständiger Interaktion mit den Bestandteilen des Blutes. Ihre Aufgaben sind sehr vielschichtig und reichen von der Aufrechterhaltung des kolloidosmotischen Drucks in den EC, über Regulation des Vasotonus und der Immunantwort zu der Vermittlung von anti-koagulativen Effekten. Durch den Einfluss verschiedener Pathologien, wie beispielsweise Inflammation, Trauma oder Ischämie, kann die Integrität der EG gestört werden. Durch unterschiedliche Prozesse, sei es direkt über Enzyme oder indirekt über zytokin-vermittelte Reaktionen, kommt es zum Abbau der EG und zur Freisetzung ihrer Bestandteile in das Plasma. Die Zerstörung der EG scheint auch ein wesentlicher Mechanismus bei akuten Lungenerkrankungen zu sein. Hierbei wurde insbesondere der Abbau von Hyaluronan (HA), ein Baustein der EG, mit direkten akuten Lungenerkrankungen assoziiert. Durch den Abbau des HAs können Plasmaproteine, und mit ihnen Flüssigkeit, durch die defekten vaskulären Zellwände in das Innere der Lunge strömen und führen so zu Lungenödemen. Zudem kommt es zu einer vermehrten Adhäsion von Neutrophilen und der Fehlregulation des Vasotonus in den Lungengefäßen. Das gelöste HA könnte somit einen Biomarker für die zustande gekommene endotheliale Dysfunktion darstellen. Dies sollte in dieser Arbeit näher untersucht werden. Hierfür wurde die HA-Konzentration und dessen Größe im Plasma von Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie (CAP) und akutem Atemnotsyndrom (ARDS) gemessen und mit klinischen Parametern korreliert. Die HA-Konzentration war im Plasma von Erkrankten im Vergleich zu Gesunden erhöht und korrelierte zudem mit dem Schweregrad der Lungenerkrankung, gemessen anhand von CRB-65 Score, ITS-Aufenthalt, Katecholamin-Therapie und 28-Tage-Mortalität. Desweiteren zeigte sich eine Korrelation der HA-Plasmaspiegel mit derer von Markern der Endothelzellaktivität (E-Selectin) und der Basalmembraninstabilität (Kollagen IV). Die Länge des im Plasma gelösten HAs korrelierte sowohl mit dem Schweregrad der Erkrankung (CRB-65 Score) als auch mit jenem der Basalmembran Zerstörung. Pneumolysin (PLY), ein Virulenzfaktor des häufigsten Pneumonie Erregers Streptococcus pneumoniae (S.p.), führte zu einer übermäßigen Freisetzung von HA aus humanen mikrovaskulären EC der Lunge (HMPEC). Die Lösung des HAs aus der Zelloberfläche war dabei abhängig von der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Dementgegen war sie jedoch nicht mit der Zerstörung der endothelialen Barriere assoziiert. Zudem wurde die wichtige Rolle des PLY für den HA-Abbau in HPMEC unter S.p. Infektion demonstriert. So setzten HPMEC, welche mit einer PLY-negativen S.p. Mutante infiziert waren, weniger HA frei als jene, welche mit dem S.p. Wildtyp infiziert wurden. Die Ergebnisse dieser Arbeit geben einen Einblick in den Mechanismus, welcher sich hinter dem HA-Abbau unter pulmonalen Infektionen verbirgt. Es konnte sowohl die Korrelation von löslichem HA mit dem Schweregrad akuter Lungenerkrankungen als auch die wichtige Rolle des PLY auf den HA-Abbau in HPMEC verdeutlich werden. All dies kann dabei helfen, die Pathomechanismen von direkten Lungenerkrankungen, wie CAP und ARDS, besser zu verstehen und eröffnet die Möglichkeit neuer Therapien.
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