Nolte, DagmarHuttner, HagenPatrun, JuliaJuliaPatrun2023-08-042023-08-042022https://jlupub.ub.uni-giessen.de/handle/jlupub/18371http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-17735Die autosomal-dominant vererbte spinocerebelläre Ataxie 48 (SCA48) ist ein Subtyp der SCA, der durch ein komplexes neurologisches Krankheitsbild gekennzeichnet ist, welches eine große Heterogenität aufweist. Es zeigen sich insbesondere motorische Symptome und eine kognitive Degeneration mit demenzieller Ausprägung, u. a. werden zudem psychiatrische Symptome beschrieben. Heterozygote Mutationen im STIP1 homology and U-box containing protein 1 (STUB1) Gen sind ursächlich für die Erkrankung. Das zugehörige Protein carboxyl terminus of Hsc70-interacting protein (CHIP) nimmt eine entscheidende Rolle innerhalb der physiologischen Zellfunktion im Rahmen der korrekten Proteinfaltung und des Ubiquitin-vermittelten Proteinabbaus ein. Im Rahmen dieser Arbeit konnte durch RT-PCR-Untersuchungen gezeigt werden, dass im Gehirn, insbesondere im Cerebellum, eine starke Expression von STUB1 erfolgt. Es wurden 80 Patientenproben auf pathologische Varianten im STUB1-Gen untersucht, 63 Patienten entstammen aus einem Ataxie- und 17 aus einem Demenz-Kollektiv. Die Exone des STUB1-Gens wurden mittels PCR vervielfältigt und anschließend sequenziert. Sechs Varianten mit klinischer Relevanz wurden identifiziert. Dies ergibt eine SCA48-Frequenz von 7,9 % für das Ataxie-Kollektiv. Die ermittelte Prävalenz zeigt auf, dass die Erkrankung innerhalb der durch Punktmutationen bedingten SCA-Subtypen häufig auftritt. Bei den klinisch relevanten Varianten handelt es sich um c.146A>G (p.Tyr49Cys), c.283A>G (p.Lys95Glu), c.433A>C (p.Lys145Gln), c.524+1G>A (p.Arg175_Glu176ins63), c.728C>T (p.Pro243Leu) und c.788_789delGT (p.Val264Glyfs*4). Jeweils zwei der Varianten sind in der TPR-Domäne, geladenen Haarnadel-Domäne und U-Box von CHIP lokalisiert. Eine Variante (c.283A>G) wird erstmals beschrieben. Die Variante c.524+1G>A wurde während des Zusammenschreibens dieser Arbeit und der daraus resultierenden Publikation zeitgleich von einer anderen Arbeitsgruppe publiziert. Diese pathogene STUB1-Variante aus dem Demenz-Kollektiv betrifft den konservierten Bereich des Spleiß-Donors von Intron 3 und führt zu einer Retention von Intron 3 mit Erhalt des Leserahmens sowie in geringerem Umfang zu einer Aktivierung kryptischer Spleißstellen. Klinisch zeigen die betroffenen Familienmitglieder ein schweres Krankheitsbild mit einem ausgeprägten, die weitere Symptomatik überlagernden Demenzsyndrom. Beide Patienten weisen zudem Repeat-Expansionen im Bereich der reduzierten Penetranz im TBP-Gen (SCA17) auf. Ein digener Vererbungsmodus durch pathogene Varianten in STUB1 und TBP ist aktuell Gegenstand von weiteren Forschungsprojekten.deAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 InternationalSCA48AtaxieHumangenetikSpinocerebelläre AtaxieDemenzSTUB1-GenSTUB1ddc:610