Hypoxie-induzierte pulmonale Hypertonie : Reversibilität und therapeutische Effekte durch körperliches Training

Abstract

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine schwere, meist lebensbedrohlicheErkrankung, die durch einen progressiven pulmonalen Gefäßwiderstandcharakterisiert ist. Unbehandelt führt die Erkrankung zunächst zu fortschreitenderDyspnoe und eingeschränkter Leistungsfähigkeit und nach wenigen Jahren meistzum Tode durch Rechtsherzversagen. Verschiedene medikamentöseTherapieansätze konnten die Prognose dieser Krankheit, gemessen an derLebenserwartung und -qualität, signifikant verbessern.Ziel dieser Arbeit war 1) zu untersuchen, ob eine voll ausgeprägteHypoxie-induzierte pulmonale Hypertonie prinzipiell reversibel ist und 2) ob einpräventives körperliches Training die Ausbildung der Hypoxie-induziertenpulmonalen Hypertonie positiv beeinflusst. Mögliche Effekte sollten mit eineretablierten pharmakologischen Therapie verglichen werden.Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Revertierung struktureller(Muskularisierungsgrad der kleinen Pulmonalgefäße) und hämodynamischerParameter (rechtsventrikulärer-systolischer Druck) sowie derRechtsherzhypertrophie im Mausmodell der Hypoxie-induzierten pulmonalenHypertonie untersucht. Nach 3-wöchiger Exposition unter Hypoxie (10% O2,normobar) entwickelten die Tiere eine voll etablierte pulmonale Hypertonie mit dencharakteristischen Umbauprozessen der Pulmonalarterien, anhaltend erhöhtenDrücken und Ausbildung einer Rechtsherzypertrophie. Die Tiere wurdenanschließend unter Normoxie gehalten und zu den Zeitpunkten 7, 14, 21, 28 und42 Tage nach normoxischer Re-Exposition auf hämodynamische, histologischeund morphologische Parameter hin untersucht. Diese Daten wurden mit einernormoxisch gehaltenen Kontrollgruppe verglichen.Die Rückführung der Tiere in die Normoxie konnte die schwerenGefäßumbauprozesse der kleinen Pulmonalarterien bereits nach 14 Tagenvollständig rückgängig machen. Die pathologischen Veränderungen desrechtsventrikulär-systolischen Druckes und die Rechtsherzhypertrophie derpulmonalhypertensiven Tiere korrelierten dabei zeitlich eng miteinander.Aufbauend auf der Erkenntnis, dass die Hypoxie-induzierte pulmonale Hypertonieprinzipiell reversibel und somit grundsätzlich auch verhinderbar sein sollte, wurdein einem zweiten Teil dieser Arbeit der Einfluss präventiven körperlichen Trainingsauf den Verlauf der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie im Mausmodelluntersucht und dieser im Vergleich zu einer Standardtherapie mit demPhosphodiesterase-5-Inhibitoren Sildenafil (Revatio®) beurteilt. Darüber hinauswurde die Frage nach synergistischen Effekten medikamentöser Therapie undkörperlichen Trainings beantwortet. Dazu wurde ein tägliches Ausdauertrainingvon 60 % der individuell im Belastungstest ermittelten Laufbandgeschwindigkeitdurchgeführt. Dies geschah in einem präventiven Ansatz während einer3-wöchigen Hypoxieexposition. Abschließend wurden durch eine minimal invasiveOperationsmethode telemetrische Transmitter für die Druckaufzeichnung in denrechten Ventrikel implantiert.Durch das tägliche Training konnten die Parameter derAusdauerleistungsfähigkeit, insbesondere die maximale Sauerstoffaufnahme,verbessert werden. Das tägliche körperliche Training konnte denHypoxie-induzierten Anstieg des rechtsventrikulär-systolischen Druckes und dieprogressive Muskularisierung kleiner Pulmonalarterien teilweise hemmen, ohnejedoch Einfluss auf die Ausbildung der Rechtsherzhypertrophie zu nehmen.Training hatte somit nahezu den gleichen aber keinen synergistischen Effekt wiedie Therapie mit Sildenafil.Bisher lagen keine Daten vor, die den präventiven Nutzen eines kontrolliertdurchgeführten körperlichen Trainings auf die Entstehung der PH, insbesondereauf den schwerwiegenden Gefäßumbau, untersucht haben.Die innerhalb dieser Arbeit erlangten Erkenntnisse unterstützen die Annahme,dass körperliche Aktivität bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie unter stabilerTherapie sicher sein kann und in Bezug auf einige Parameter den Effekten einermedikamentösen Therapie gleichkommen kann.Vor diesem Hintergrund sollten die zugrunde liegenden Mechanismen despositiven Effekts von körperlichem Training in weiterführenden Untersuchungenaufgeklärt werden. Pulmonary hypertension (PH) is a severe, life-threatening disease characterizedby a sustained elevation in pulmonary arterial pressure. If untreated, PH results inprogressive dyspnea and limited exercise capacity and finally leads to death dueto right heart failure, normally within only a few years. Recently, new therapeuticapproaches have been developed which can halt the progression but cannot curethe disease.Against this background the aim of the present study was 1) to investigate whethera fully established hypoxia-induced pulmonary hypertension is reversible and 2)whether physical exercise can prevent the development of hypoxia-inducedpulmonary hypertension and if so, to compare such effects to a pharmacologicaltherapy with the phosphodiesterase 5 inhibitor sildenafil. The investigations wereperformed in a mouse model of pulmonary hypertension.To address the question whether a fully established PH is reversible, the structuralvascular remodelling (degree of vessel muscularization) and haemodynamicparameters (right ventricular pressure) as well as right heart hypertrophy weredetermined in a mouse model. After exposure to chronic hypoxia (10% O2,normobaric) for three weeks, pulmonary hypertension was fully established.Subsequent re-exposure of the animals to normoxia for 7, 14, 21, 28 and 42 daysrevealed that a complete reversal of the remodelling of small arteries occurredalready after 14 days with correlating changes in right ventricular systolic pressureand right heart hypertrophy. From this finding it could be concluded that apreventive therapeutic approach can be successful for treatment of PH. Thus, theeffects of a preventive physical training on the development of hypoxia-inducedpulmonary hypertension were investigated. Mice were exercised daily at 60% oftheir maximal exercise capacity. The daily exercise was performed during a threeweekexposure of the animals to chronic hypoxia. Right ventricular blood pressurewas determined telemetrically by transmitters.Daily exercise improved endurance, particularly maximum oxygen consumption.Moreover, physical exercise could partly prevent the increase in hypoxia-inducedright ventricular pressure and the muscularization of the pulmonary vasculaturebut had no positive effect on right heart hypertrophy. A comparison with apharmacological therapy by the phosphodiesterase 5 inhibitor sildenafil revealedthat exercise training had nearly similar but no synergistic effect compared to thepharmacological approach.In summary the present study is the first to describe a preventive benefit bycontrolled physical exercise on the development of pulmonary hypertension,especially on vascular remodelling in an animal model. If transferable to thehuman disease, this finding suggests that physical exercise in patients withpulmonary hypertension under stable therapy could be safe. Further studiesshould decipher in detail the underlying mechanism of the beneficial effect ofexercise on pulmonary hypertension.