Die Entwicklung eines neuen Tiermodells der pulmonalen Hypertonie und therapeutischer Interventionen

Abstract

Die pulmonalarterielle Hypertonie des Menschen ist eine schwierig zutherapierende Erkrankung, die unbehandelt zum Tode führen kann. Die PAH istgekennzeichnet durch eine deutlich anhaltende Erhöhung des pulmonalarteriellenDruckes, charakteristische Umbauprozesse in den Pulmonalarterien(Remodeling) und die Ausbildung eines Cor pulmonale.In den gängigen Tiermodellen ist es bis heute nicht gelungen allepathognomischen Symptome der pulmonalen Hypertonie des Menschennachzuahmen. In dem hier angewendeten Modell der Hypoxie-induziertenpulmonalen Hypertonie in Kombination mit dem VEGFR-2 Inibitor SU5416standen hochgradige Gefäßveränderungen mit Bildung einer Neointima imVordergrund. Die Neointima konnte zweifelsfrei als Marker der Hypertrophie undEndothelzellproliferation interpretiert werden. Somit stellt das vorliegendeTiermodell einen wichtigen Beitrag zur weiteren Erforschung des vaskulärenRemodelings in Bezug auf Entstehung und Therapiestrategien der Erkrankungdar.Die Kombination von Hypoxie und dem VEGFR-2 Inibitor SU5416 verstärkte dieSymptome einer schwerwiegenden pulmonalen Hypertonie deutlicher, alsalleinige Hypoxie. Dies zeigte sich in der Zunahme des rechtventrikulärenDruckes, der Herzratio, des Muskulariesierungsgrades, der Wandstärke, derGefäßokklusion, der Neointimabidung und von PCNA-positiven Zellen.Die zweiwöchige Therapie der Ratten mit dem PDE-5 Hemmstoff Sildenafil unddem Tyrosinkinase-Hemmstoff Imatinib begann am 21.Tag unter Hypoxie mit oderohne Injektion des VEGFR-2 Inhibitor SU5416 und nach Ausbildung einerpulmonalen Hypertonie.Sildenafil und Imatinib konnten ihre antiproliferative Eigenschaften sowohl imModell der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie in Kombination mit demVEGFR-2 Inhibitor als auch bei alleiniger Hypoxie zeigen. Beide Substanzenstellen eine erfolgsversprechende Therapiemöglichkeit bei Vorliegen einerpulmonalen Hypertonie des Menschen da. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe, life-threatening diseasecharacterized by a sustained elevation in pulmonary arterial pressure, remodelingof the pulmonary arteries and development of cor pulmonale. Establishment andinvestigation of an animal model that mimics the pathologies of human disease isuseful in order to understand the pathomechanism and to develop newtherapeutics of the disease.In the present study, an experimental model of pulmonary hypertension (PH)induced by chronic hypoxic exposure in combination with the vascular endothelialgrowth factor receptor (VEGFR)-2 inhibitor SU5416 in rats was investigated.Moreover, therapeutic efficacy of the phosphodiesterase type 5 inhibitor sildenafilor the PDGF inhibitor imatinib was assessed.Chronic hypoxia in combination with VEGFR-2 inhibition caused more severe PHin rats than chronic hypoxic exposure alone as evident from an increase in rightventricular pressure, right ventricular hypertrophy (RVH), degree ofmuscularization, medial wall thickness, vascular occlusion and proliferating cellnuclear antigen (PCNA) positive cells. Notably, severely remodeled pulmonaryvessels were characterized by presence of neointimal lesions and vascularocclusions. Sildenafil or imatinib treatment from day 21 (when PH was establishedand progressing) to day 35 showed improvement of PH, RVH and pulmonaryvascular remodeling in rats of both hypoxia alone or hypoxia plus SU5416 groups;and the therapeutic benefit was associated with antiproliferative effects in thevascular wall.Severe PH and pulmonary vascular lesions in chronically hypoxic rats withVEGFR-2 inhibition by SU5416 suggest that this is a useful animal model. Thetherapeutic efficacy of sildenafil and imatinib in PH as previously demonstrated inother models has been confirmed in this model of severe PH. It is desirable thatfuture preclinical studies employ this animal model while investigating noveltargets and therapeutic strategies.