Toxin-vermittelte Ablation glomerulärer parietaler Epithelzellen im Mausmodell

Abstract

Akute glomeruläre Schädigungen gehen häufig mit einer pathologischen Proliferartion von Zellen innerhalb der glomerulären Kapsel einher, die schließlich in der Entstehung einer Niereninsuffizienz mündet. Vor allem bei der fokalen segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) und der rasch progressiven Glomerulonephritis (RPGN) stellen diese pathologischen Proliferationen einen pathognomonischen Befund dar. Viele wissenschaftliche Untersuchungen der letzten Jahre versuchten, die Frage nach dem entsprechenden Auslöser für die Entstehung dieser Erkrankungen zu beantworten. So standen neben den Mesangialzellen auch die viszeralen Epithelzellen des Glomerulum, die Podozyten, im Fokus der Forschung. In jüngeren Studien konnte jedoch gezeigt werden, dass die Proliferate vor allem aus parietalen Epithelzellen (PECs) bestehen. In der vorliegenden Studie wurde durch Kreuzung von PEC-rtTA/LC1-Mäusen mit ROSADTA176 Mäusen erstmalig ein Mausmodell generiert, das Doxyzyklin-induzierbar ein attenuiertes Diphtherietoxin (DTA176) spezifisch in PECs exprimiert und so deren Zelltod herbeiführt. Acute glomerular lesions are often associated with pathological proliferartion of cells within the glomerular capsule, which finally leads to the formation of renal insufficiency. Especially in focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) and the rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN) these pathological proliferations are a pathognomonic finding. In recent years many scientific studies aimed to answer the question of the trigger for these diseases. Initially the mesangial cell as well as the visceral epithelial cell of the glomerulus, the podocyte, was in the focus of research. Parietal epithelial cells (PECs) just recently received an increasing amount of attention because of the fact, that they represent the largest population of cells involved in the proliferations in RPGN. In the present study, a transgenic system was used to ablate PECs in a doxycycline inducible fashion. For this purpose a novel transgenic system was developed in which expression of an attenuated DTA (diphtheria toxin) was irreversibly activated upon Cre recombination within the target cells.