Therapeutischer Effekt des Protein-Tyrosinkinasehemmers Imatinib (STI571) im Modell der Monocrotalin-induzierten pulmonalen Hypertonie der Ratte

Abstract

Die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) ist eine schwere, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine deutliche, anhaltende Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes, charakteristische Umbauprozesse der Pulmonalarterien (Remodelling) und der Entwicklung eines Cor pulmonale gekennzeichnet ist. Das Voranschreiten der pulmonalen Hypertonie ist unter anderem verbunden mit gesteigerter Proliferation und Migration glatter Gefäßmuskelzellen der Lunge. Platelet derived growth factor (PDGF) ist ein starkes Mitogen und an diesem Prozeß beteiligt. In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluß des PDGF Rezeptorantagonisten STI 571 (Imatinib, Glivec®) untersucht. Wir konnten zeigen, dass STI 571 in der Lage ist, in einem experimentellen Tiermodell der Monocrotalin-induzierten pulmonalen Hypertonie den schweren Krankheitsprozeß nicht nur zu stoppen sondern vielmehr sogar fast vollständig rückgängig zu machen. Die Therapie der Ratten begann 28 Tage nach Injektion von Monocrotalin, das heißt, nach Etablierung einer schweren pulmonalen Hypertonie. Eine zweiwöchige Behandlung resultierte in einer 100% Überlebensrate, im Vergleich zu 50% bei den mit Placebo behandelten Ratten. Die pathologischen Veränderungen im rechtsventrikulären Druck (am narkotisierten Tier sowie auch kontinuierlich am wachen Tier vermittels telemetrischer Sensoren gemessen) und die Rechtsherzhypertrophie der pulmonalhypertensiven Tiere erreichten nach zweiwöchiger Therapie mit Imatinib wieder Werte, die mit denen gesunder Ratten vergleichbar sind. Der systemisch-arterielle Druck unterschied sich in keiner Gruppe signifikant, wodurch rein vasodilative Eigenschaften von Imatinib ausgeschlossen werden können. Die schweren Gefäßumbauprozesse, hier durch den Muskularisierungsgrad, die Wandstärke und die Lumenfläche peripherer Lungenarterien charakterisiert, regenerierten sich fast vollständig. Weiterhin wurde immunhistochemisch die Überexpression des PDGF-ß Rezeptors und seines Liganden PDGF-B in den Lungen der Monocrotalin-stimulierten Ratten sowie in Lungenschnitten pulmonalhypertensiver Patienten gezeigt. Obwohl für viele gängige Therapien postuliert, fehlt bislang der direkte Beweis für eine antiproliferative Wirkung. Die meisten Behandlungsformen der PAH zielen eher auf eine Vasodilation und dadurch verminderten Gefäßwiderstand in den Lungenarterien. Die vorliegende Arbeit stellt den ersten kurativen Ansatz in einem experimentellen Modell der pulmonalarteriellen Hypertonie dar, der durch die gezielte Hemmung der PDGF-Rezeptoren vermittels eines klinisch zugelassenen Tyrosinkinasehemmers zu einem deutlichen, antiproliferativ bedingten Therapieerfolg führt und keine vasodilative Komponente aufweist. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe, life-threatening disease characterised by a sustained elevation in pulmonary arterial pressure, remodelling of the pulmonary arteries and development of Cor pulmonale. The progression of pulmonary hypertension is paralleled by an increased proliferation and migration of pulmonary vascular smooth muscle cells. Platelet derived growth factor (PDGF) is a potent mitogen and is a key mediator of these processes. The aim of the present study was to investigate the impact of STI 571 (Imatinib) on hemodynamics, gas exchange, histology and survival in Monocrotaline-induced PAH. We demonstrated that STI 571 is capable of not only arresting but also reversing the disease progression in this experimental rat model of PAH. Treatment of rats with STI 571 was initiated 28 days after MCT administration, after severe pulmonary hypertension was fully established. Two weeks of treatment with STI 571 resulted in a 100% survival compared to 50% survival in placebo-treated rats. Pathological changes in right ventricular pressure (measured in anaesthetised, as well as in fully conscious animals by implanted telemetric sensors) and right heart hypertrophy were significantly decreased after two weeks of treatment with Imatinib down to values comparable with those of normal healthy rats.