Untersuchungen zur Wirksamkeit einer Spendervorbehandlung mit den immunsuppressiven Substanzen Cyclosporin A und Rapamycin in einem akzelerierten Herztransplantationsmodell bei Ratten

Abstract

Diese Studie sollte die Wirksamkeit einer Spendervorbehandlung mit den immunsuppressiven Substanzen Cyclosporin A und Rapamycinin einem akzelerierten Abstoßungsmodell untersuchen. Hinter dieser konkreten Fragestellung stand das Phänomen der weiterhin zunehmenden Organknappheit und den immer noch alsunzureichend zu bezeichnenden immunsuppressiven Therapiestrategien innerhalb der Transplantationsmedizin. Es stand daher vor allemdie Frage nach einer Erweiterung des Spektrums an Organspendern zur Disposition. Eine sinnvolle Erweiterung diese Spektrums wäredie Forcierung der Lebendspende wie bereits dargelegt, vgl. Kapitel 2. Hinzu könnte, um dieses spezielle Kontingent an Organspendernnochmals zu erweitern, der Risikospender/Empfänger (sensibilisiert, infiziert,etc.) miteinbezogen werden. Der Vorteil, den man hätte, wenn man einen potentiellen Organspender präoperativ bereits suffizient immunsuppressiv anbehandelnkönnte, liegt auf der Hand. Dies trifft in besonderem Maße auf den Risikospender zu. Hierzu fehlen allerdings weitestgehend suffizienteTherapiestrategien, da diese Verfahren in praxi noch kaum Verwendung finden. Es kamen in dieser Studie positiv zu bewertende Wirksamkeitsaspekte, sowohl von Cyclosporin als auch von Rapamycin, zum Vorschein.Beide Substanzen bewirkten beim Spender präop. angewandt eine in den einzelnen Untersuchungsmethoden zu verzeichnendeSuppression der akzelerierten Abstoßungsreaktion durch den Empfänger. Es wurden Wirksamkeitsaspekte sowohl auf der zellulärenEbene als auch auf der humoralen Ebene nachgewiesen. Daß diese Therapiestrategien zu einer Wirkung innerhalb des Transplantates bereits in der präoperativen Phase führen, ist anhand dieserStudie anzunehmen. Es ist weiterhin anzunehmen, daß diese Wirkung hauptsächlich durch die spezifischen Wirkungen dieserImmunsuppressiva auf die sog. 'passenger leucocytes' und anderer APC s, wie z.B. die dendritischen Zellen, zustande kommt. Hierbei istdie Wirkung in einer spezifischen Blockade der Aktivierung dieser Zellen und damit der Antigenexpression zu sehen. Auch ist weiterhin denkbar, daß diese immunsuppressiven Substanzen in die Regulation der Extracellulären-Matrix-Proteine, vornehmlichdes Fibronectins, eingreifen. Die Expression dieser ECM scheint zytokinabhängig zu sein (141). Gerade aber die Suppression derCytokinproduktion ist eine der hervorstechenden Wirkungsweisen dieser beiden Immunsuppressiva. Da die extracellulären Matrixproteinewie Tenascin und Fibronectin an der Gewebemigration gerade auch der passenger leukocyten, der dendritischen Zellen und ebenfalls derimmunkompetenten Zellen des Akzeptororganismus beteiligt sind (122,123,124,142), wäre hier ein weiterer Ansatzpunkt dieserSubstanzen bereits innerhalb des Spenderorganismus zu sehen. Eine präoperative downregulation dieser Proteine würde während desTransplantationsreizes eine effiziente Gewebemigration in beide Richtungen verhindern. Es sind der Erfolg dieser Studie und die Erfolge der anderen Studien als ein weiterer Schritt vorwärts innerhalb derTransplantationsmedizin zu sehen. Es zeigt sich, daß es durchaus positive Auswirkungen auf das große Problem derTransplantatabstoßung hat, wenn der Transplantatspender mit in das immunsuppressive Therapieregime einbezogen wird. Es zeigt sichweiterhin, daß bereits innerhalb dieser Therapiestrategien etablierte Medikamente wie Cyclosporin A, Rapamycin und auch Corticoideeine Wirkung innerhalb der Spendervorbehandlung entfalten können.