Untersuchungen zur Funktionsanalyse des retikuloendothelialen Systems im Kaninchenmodell unter Verwendung eines 99m Tc-markierten, humanen Albuminderivates (Nanocoll(R))

Abstract

Funktionsstörungen der unspezifischen Immunabwehr gehen mit einer unzureichenden Eliminierung von Fremdpartikeln und körpereigenen Proteinen einher. In der Folge dieses Klärversagens können die Substanzen eine systemische Entzündungsreaktion (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) hervorrufen oder verstärken. Damit spielt das Klärversagen eine ursächliche Rolle in der Krankheitsentwicklung bei Sepsis-, Trauma- und Schockpatienten. Dementsprechend wichtig und von klinischer wie theoretischer Relevanz ist die Kenntnis der funktionalen Kompetenz des phagozytierenden Systems. Unter der Vielzahl von Untersuchungsansätzen hat sich jedoch bis heute noch kein Verfahren im Routinegebrauch etablieren können. Nanocoll® ist ein humanes, 99mTechnetium-markiertes Albuminderivat, welches seine Einsetzbarkeit im Menschen unter anderem zur Lymphabstromszintigraphie bereits in breiter klinischer Anwendung bewiesen hat und eine geringe Strahlenbelastung mit guter Handhabbarkeit verbindet. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, inwieweit es möglich ist, mittels Nanocoll® die Phagozytosefunktion des retikuloendothelialen Systems (RES) zu quantifizieren. Dazu wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Funktionseinschränkung des RES sich in einer verminderten Elimination des Nanocoll® ausdrückt. Zur Untersuchung dessen wurde in einem standardisierten Kaninchenmodell der Organismus definierten Beeinflussungen durch respiratorische Hypoxie und Partikelbelastung mittels Defibrinierung durch Ancrod und mittels der kolloidalen Volumenersatzmittel Hydroxyethylstärke und Dextran ausgesetzt. Nach einer steady state-Phase erfolgte die Applikation der Testsubstanz, deren Blutspiegel durch Radioaktivitätsmessungen in nach 2, 6, 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120 und 180 Minuten vorgenommenen Probeentnahmen bestimmt wurde. Nach 180 Minuten Versuchsdauer wurden die Tiere getötet und aus Leber, Milz, Niere und Lunge Gewebeproben gewonnen, die ebenfalls szintigraphisch auf die Menge enthaltener Radioaktivität untersucht wurden. Da die Berechnung eines Phagozytoseindex k aus einer monoexpoentiellen Kurvenanpassung, wie in der Literatur vorbeschrieben, nicht mathematisch ausreichend präzise möglich war, wurde die Anpassung einer biexponentiellen Funktion unternommen. Zu den mittels pharmakokinetischer Berechnungen gewonnenen Aussagen gehören die vorbeschriebenen Resultate einer Einschränkung der Eliminationskompetenz durch Blockierung der Zellen des RES nach unphysiologischem Anfall von Defibrinierungsprodukten sowie bei hypoxischer Dysfunktion. Die aufgestellten Hypothesen einer verlangsamten Nanocollelimination aus dem Blut und einer geringeren Wiederfindung der Substanz in den RES-Organen Leber, Milz, Niere und Lunge unter RES-Kompromittierung wurde nur in Ansätzen bestätigt. Bei der Untersuchung des Nanocollverbleibs in Leber, Milz, Niere und Lunge zeigte sich eine erhöhte hepatische Wiederfindungsrate der Substanz unter Hypoxie und nach HES-Gabe im Gegensatz zur Kontrollgruppe. Nanocoll® erweist sich in dem dieser Studie zu Grunde liegenden Setting als eingeschränkt kompetent, Unterschiede in der Reaktion der RES-Funktionalität auf verschiedene Beeinflussungen, wie Hypoxie und RES-Beladung, darzustellen; die Hypothese konnte nur eingeschränkt bestätigt werden. Zur Bestätigung der hier gefundenen Tendenzen wären Studien mit höherer Fallzahl vonnöten. Weitere Studien sind erforderlich, um zu überprüfen, auf welchem Wege die Aussagekraft einer RES-Untersuchung mittels Nanocoll® hin zu einer höheren Sensitivität und Differenzierungsfähigkeit zwischen verschiedenen Einflüssen verbessert werden kann. Ansatzpunkte hierfür sind die Modifikation der Testdosis und des Versuchsablaufes zugunsten einer höheren Sensitivität gegenüber bi- und polyexponentiellen Clearancekinetiken. Desweiteren ist die Frage einer Optimierung des Nanocoll® im Hinblick auf die Differenzierung nach Molekülgewichten und Molekulargewichtstreuung interessant. Dies erscheint insbesondere lohnend und demzufolgend impulsgebend für die Pharmaforschung, da sich das Präparat in dieser wichtigen Anwendung mit minimaler Strahlenbelastung als besonders geeignet für schonende Untersuchungen im schwerkranken Patientengut darstellt. Voraussetzung für eine klinische Anwendung des Verfahrens sind weitere Analysen der Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen.