Diabetische Neuropathie im Tiermodell : Elektrophysiologische und morphologische Untersuchungen unter Therapie mit einem neuen Aldosereduktasehemmer

Abstract

Über die Pathophysiologie, der durch Diabetes mellitusbedingten Komplikationen herrscht immer noch weitgehendUnklarheit. Es gibt allerdings Hinweise, dass der Polyol-Stoffwechsel mit den daraus entstehenden Metaboliten Sorbitolund Fructose, einen entscheidenden Einfluss auf dieEntstehung der Polyneuropathie hatten. Das entscheidendeEnzym in diesem Polyol-Stoffwechsel ist die Aldose-Reduktase, welche in fast allen Geweben, in denenLangzeitkomplikationen des Diabetes eine Rolle spielen,vorkommt. So liegt es nahe dieses Enzym gezielt zu hemmen,um eine deutliche Verringerung, der die Gewebe schädigendenStoffe zu erreichen. Die Substanz CP 73,880 ist ein Nicht-Kompetetiver Hemmer des Aldose-Reduktase. In vorabstattfindenden Experimenten hat sich gezeigt, das CP 73,880die Akkumulation des hauptsächlich die Nerven schädigendenSubstanz, Sorbitol, hemmen kann. Das Ziel dieser Arbeit ist die Effektivität einer Therapie mitCP73,880 am Beispiel der Messung derNervenleitgeschwindigkeit im Nervus ischiadicus, der durchStreptozotocin diabetisch gemachten Ratten, zu zeigen. Zudiesem Zweck wurden mehrere Tiergruppen gebildet, um dieAuswirkungen der Therapie sowohl über eine kurze, als auchüber einen langen Zeitraum, sowie auch mit verschiedenenzusätzlichen Therapieformen zu prüfen. Es ist deutlich zu erkennen, das es Unterschiede in denBasalwerten der durchschnittlichen Nervenleitgeschwindigkeitvon Versuchsbeginn an gibt. Dies macht die Vergleichbarkeitder Daten schwierig. Interessanterweise starben weniger Tierenach Streptozotocin-Injektion in der Gruppe, die mit CP 73,880behandelt wurden, im Vergleich zu den Tieren, die mit Insulinbehandelt wurden oder ohne jede Therapie blieben. Aucherschien die Steigerung der durchschnittlichenNervenleitgeschwindigkeiten der Gruppe, die nach einemtherapeutischen Intervall mit CP 73,880 behandelt wordenwaren, Hinweise zu geben auf die Wirksamkeit desMedikamentes. Unterschiede in den Basisausgangswerten sowie die hoheSterblichkeit der Tiere machen es schwierig, dieseBeobachtung statistisch einwandfrei zu belegen.Eventuell spielt es auch eine nicht zu unterschätzende Rolle,das speziell die Tiere, die überlebt haben, auch eine hoheResistenz gegenüber der Schädigung von Sorbitol gezeigthaben. An den Grundgedanken dieser Studie ändert dies jedochnichts. Es bleibt ein auf jeden Fall weiter zu verfolgenderAnsatz, die Wirkung von neuen Medikamenten, die den Polyol-Stoffwechsel betreffen, auf diese Art nachzuweisen. There are still great deal of open questions about thepathophysiologi of the complications caused by diabetesmellitus. There is, however, basis for the assumption thatpolyol metabolism, which forms the metabolites, sorbitol andfructose, has a decisive influence on the development ofpolyneuropathi. The decive enzyme of the polyol path way istaldose-reductase, found in almost all tissue in which long termdiabetes complications play a role. Therefore it seems justifiedto focus attention on this enzym in order to achieve markedreduction of the substance detrimental to the tissue. The substance CP 73,880 is a non-competative suppressor ofaldose-reductase. Pre-experimental tests have shown thatCP 73,880 can stop the accumulation of the substance,sorbitol, which above all damage the nerves.The aim of this study is to show the effectiveness of a therapywith CP 73,880 exemplified by measuring the nerv conductionvelocity in the nervus ischiadicus of rats made diabetic byinjecting in them with streptozotocin. For the purpose severalgroups of animals were formed in order to test the effects ofthe therapy over a short and long period as well as with variousadditional forms of therapy. It is quite clear that there are difference in the base counts fromthe beginning of the experiments which makes it difficult tocompare data. Interestingly enough, fewer rats in the groupwhich was treatet with CP 73,880 died after being injected withstreptozotocin compared to the rats which were treated withinsulin or those that had no therapy.Also it seems that the increase of the average conductionvelocity in the group which was treated with CP 73,880 after aninterval without any therapy gives a sign of the power of thenow medication. It is difficult to support these observations by statisticalevidence proved beyond doubt on account of the varying basicstarting counts and the high mortality of the rats.Another point which should be taken into consideration is thatespecially the animals which survived showed a strongredistance to the damage done by sorbitol. However it does not change the basic principle of the study.This attempt at proving the effects of new medication affectingpolyol medabolism is at all events worth following up.