Der potentielle Einfluss des GpIbalpha-T(-5)C-Genpolymorphismus auf das Risiko und den Schweregrad der Koronaren Herzkrankheit

Abstract

Der thrombozytäre Glykoproteinkomplex GpIb-IX-V ist der wichtigste Rezeptor für den von-Willebrand-Faktor (vWF) und ist entscheidend für die initiale Thrombusentstehung. Für die Untereinheit GpIbalpha sind verschiedene Genpolymorphismen bekannt. Im Jahre 1996 wurde erstmalig ein Polymorphismus (T(-5)C bzw. Kozak-Sequenz-Polymorphismus) innerhalb der für die Translation verantwortlichen Sequenz des GpIbalpha-Gens beschrieben. In der vorliegenden Arbeit wurde der potentielle Einfluss des GpIbalpha-T(-5)C-Polymorphismus (Kozak-Sequenz-Polymorphismus) auf das Risiko und den Schweregrad der Koronaren Herzkrankheit (KHK) untersucht. 2492 koronarangiographierte Patienten und 523 herzgesunde Probanden (Kontrollgruppe) wurden genotypisiert. Die Genotypisierung erfolgte mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) und Restriktionsfragmentlängenpolymorphismusanalyse (RFLP) mit der Endonuklease PpuMi. Die Definition des KHK-Schweregrades erfolgte nach Anzahl der betroffenen Koronargefäße (Null-, Eins-, Zwei- oder Dreigefäßerkrankung) und durch Verwendung des Gensini-Score. Die Verteilung der GpIbalpha-T(-5)C-Genotypen befand sich im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht. Es zeigte sich keine Assoziation zwischen dem GpIbalpha-T(-5)C-Genpolymorphismus und dem Risiko der Koronaren Herzkrankheit sowie dem Risiko des Myokardinfarkts. Bei Definition des KHK-Schweregrades nach Anzahl der betroffenen Koronargefäße (keine signifikanten Stenosen, Ein-, Zwei-, Dreigefäßerkrankung) zeigte sich keine Assoziation des GpIbalpha-T(-5)C-Polymorphismus mit dem Schweregrad der koronaren Herzkrankheit innerhalb der Gesamtpopulation und in Niedrigrisiko- und Hochrisikogruppen (Herzgesunde vs. KHK-Patienten). Bei Einteilung des Schweregrades der Koronaren Herzkrankheit nach Gensini (Berücksichtigung der unterschiedlichen funktionellen Relevanz von Koronar-stenosen) fand sich bei Patienten mit homozygotem CC-Genotyp und einem Alter unter 56 Jahren (25. Perzentile) ein höherer KHK-Schweregrad als bei Patienten mit heterozygotem TC-, bzw. homozygotem TT-Genotyp und somit eine signifikante Assoziation zwischen dem homozygotem CC-Genotyp des GpIbalpha-T(-5)C Polymorphismus und dem KHK-Schweregrad der Koronaren Herzkrankheit (Herzgesunde vs. KHK-Patienten). Schlussfolgerung: Bei jüngeren KHK-Patienten unter 56 Jahren besitzt der GpIbalpha-T(-5)C-Poly-morphismus Einfluss auf den Schweregrad der KHK (Definition gemäß Gensini). Insbesondere für die jüngeren Patienten, welche in Bezugnahme auf die etablierten KHK-Risikofaktoren, den Niedrigrisikogruppen zugeordnet werden können (ohne Diabetes mellitus; ohne Diabetes mellitus und arteriellem Hypertonus; ohne Diabetes mellitus, arteriellem Hypertonus und Zigarettenkonsum) stellt der CC-Genotyp des GpIbalpha-T(-5)C-Polymorphismus ein Risikoindikator für die Ausbildung eines höheren KHK-Schweregrades dar. Assoziationen zwischen der GpIbalpha-T(-5)C-Genvariation einerseits und dem KHK-Risiko, dem KHK-Schweregrad nach klinischer Definition und dem Myokardinfarktrisiko andererseits konnten jedoch weder in der Gesamtpopulation noch in Niedrig- oder Hochrisikogruppen identifiziert werden. Es kann daher gefolgert werden, dass sich die Bedeutung des GpIbalpha-T(-5)C-Polymorphismus für die ischämische Herzerkrankung auf die beschriebenen Subpopulationen beschränkt. In prospektiven Studien sollten diese Befunde überprüft werden. The platelet membrane glycoprotein Ib-IX-V (GpIb-IX-V) complex is a major receptor for von-Willebrand-factor (vWF), which plays a key role in the initial development of thrombi. Several polymorphic variants of the GpIbalpha subunit are known. In 1996, a single nucleotide dimorphism in the translation site of the GpIbalpha gene was described (T(-5)C-polymorphism or Kozak-sequence-polymorphism). In this study the impact of the GpIbalpha-T(-5)C-polymorphism as a risk indicator of coronary heart disease (CHD) was analyzed by genotyping 2492 participants who underwent coronary angiography and 523 healthy individuals. Genotyping was performed by PCR-RFLP using PpuMi endonuclease. GpIbalpha-T(-5)C genotypes of the study sample were in Hardy-Weinberg equilibrium. No associations were observed between the GpIbalpha-T(-5)C-polymorphism and the risk of coronary heart disease and myocardial infarction. This observation applied also to the extent of coronary heart disease, when it was defined by the number of diseased vessels. However, when the degree of coronary artery disease was defined by the Gensini-Score, CC homocygotes had clearly higher scores (p = 0.02), when the study sample was restricted to participants younger than 56 years (25th percentile). CC homocygotes younger than 62 years (50th percentile) tended to have higher scores (p = 0.06) whereas not any differences were detected in the total sample. Conclusion: In young patients under 56 years with coronary heart disease the GpIbalpha-T(-5)C-polymorphism had influence on the severity of coronary heart disease. Especially for young patients who are in a low-risk-groups (based on the established risk factors for coronary heart disease: without diabetes, without diabetes + arterial hypertension, without diabetes + arterial hypertension + smoking habits) the CC-genotype of the GpIbalpha-T(-5)C-polymorphism is a risk indicator for the development of a higher extent of coronary heart disease. However, associations between the GpIbalpha-gene variation and the risk for coronary heart disease and extent of coronary heart disease (defined clinically) and also risk of myocardial infarctation could be identified neither in low-risk- nor in the high-risk-groups. It can therefore be concluded that the impact of the GpIbalpha-T(-5)C-polymorphism on ischemic heart disease is restricted to the subpopulations mentioned above. These conclusions should be checked in prospective studies