Agonisten nikotinischer Acetylcholinrezeptoren hemmen die ATP-induzierte Interleukin-1β-Freisetzung aus Monozyten

Abstract

Interleukin (IL)-1β ist als potentes proinflammatorisches Zytokin in viele Immunreaktionen und Erkrankungen involviert. Seine Freisetzung benötigt klassischerweise zwei konsekutive Gefahrensignale. Ein erstes Signal wie Lipopolysaccharid (LPS) aus der Zellwand Gram-negativer Bakterien induziert die Synthese des Vorläufermoleküls pro-IL-1β. Ein zweites Signal wie Adenosintriphosphat (ATP) induziert die Bildung des intrazellulären Inflammasoms, das die IL-1β-Synthese und -Freisetzung vermittelt. Die IL-1β-Freisetzung unterliegt komplexen Regulationsmechanismen, um überschießende Immunreaktionen und damit einhergehende Schäden zu vermeiden. Non-neuronale cholinerge Kontrollmechanismen im Immunsystem sind schon lange Zeit bekannt. Acetylcholin (ACh) und andere Agonisten nikotinischer Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) können antiinflammtorisch wirken. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von nAChR-Agonisten, nAChR-Antagonisten sowie Phosphocholin (PC) und PC-modifizierter Moleküle auf die ATP-induzierte IL-1β-Freisetzung aus Monozyten untersucht. Die IL-1β-Freisetzung wurde im ELISA gemessen. Mittels RT-PCR und small interfering ribonucleic acid (siRNA)-Transfektionsexperimenten wurden beteiligte nAChR-Untereinheiten geprüft. Der Einfluß von nAChR-Agonisten und PC auf die ATP-induzierte IL-1β-Freisetzung wurde außerdem an primären humanen mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) und CD14+ Monozyten sowie an intravasalen mononukleären Leukozyten aus allogen transplantierten Rattennieren, die endogen ACh produzieren, untersucht. Die nAChR-Agonisten ACh, Nikotin (Nic) und Cholin (Cho) hemmen signifikant die ATP-induzierte IL-1β-Freisetzung aus Monozyten. Die ATP-unabhängige IL-1β-Freisetzung wird nicht beeinflusst. PC kann als nAChR-Agonist identifiziert werden und hemmt gleichwie PC-modifizierte Moleküle, wie sie von Bakterien und Parasiten zur Immunevasion synthetisiert werden, ebenfalls die ATP-induzierte IL-1β-Freisetzung aus Monozyten. Die nAChR-Untereinheiten α7, α9 und α10 sind an diesem Effekt beteiligt. Dieser Effekt ist auf primäre humane PBMCs und CD14+ Monozyten übertragbar. In intravasalen mononukleären Leukozyten aus allogen transplantierten Rattennieren hemmt vermutlich endogen produziertes ACh die ATP-induzierte IL-1β-Freisetzung autokrin und/oder parakrin. Damit wird ein antiinflammatorischer Mechansimus gezeigt, der sowohl im Organismus selbst eine Immunantwort modulieren, als auch von Bakterien und Parasiten zur Immunevasion genutzt werden könnte. Dies ist zum Verständnis pathophysiologischer Mechansimen und hinsichtlich therapeutischer Strategien von klinischem Interesse.