Der Einfluss von systemisch verabreichtem CRH (Corticotropin releasing hormone) auf Temperatur- und Druckschmerzschwellen

Abstract

Die Stressantwort des Organismus beinhaltet u.a. die Freisetzung von CRH (Corticotropin releasing hormone) aus dem Hypothalamus, welche die Expression von Proopiomelanocortin (POMC) und die Sekretion von POMC-Derivaten wie Adrenocorticotropin (ACTH), beta-Lipotropin (beta-LPH) und beta-Endorphin aus der Hypophyse in das kardiovaskuläre System stimuliert. Es wurde gezeigt, dass Stress zu Analgesie führt. Dieses wurde auf die Wirkung des beta-Endorphins als Opioidpeptid zurückgeführt. Die nach Applikation von CRH beobachtete Analgesie wurde mit demselben Mechanismus erklärt, jedoch wurde bisher in keiner Studie am Menschen versucht, die analgetische Wirkung des CRH durch einen Opioidantagonisten aufzuheben. Deshalb untersuchten wir die Wirkung von 100 μg intravenös verabreichtem CRH mit bzw. ohne nachfolgende intravenöse Gabe von 1,2 mg Naloxon auf die Temperatur- und Druckschmerzsensibilität von 16 gesunden Probanden in einer doppelblind randomisierten, placebokontrollierten Studie. Um weiterhin die Möglichkeit eines analgetischen Effekts von CRH über die Freisetzung von POMC-Derivaten zu prüfen, wurden die Konzentrationen von beta-Endorphin-immunoreaktivem Material (IRM), authentischem beta-Endorphin (beta-Endorphin (1-31)) und beta-LPH-IRM zusammen mit Temperatur- und Druckschmerzschwellen vor, 15 und 30 Minuten nach intravenöser Applikation von CRH (oder Placebo) und fünf Minuten nach intravenöser Applikation von Naloxon (oder Placebo), welches 40 Minuten nach CRH-Injektion verabreicht wurde, gemessen. CRH führte zum Anstieg der Konzentrationen von beta-Endorphin-IRM, beta-Endorphin (1-31), ACTH und beta-LPH-IRM im Blutplasma. Die Applikation von CRH war ohne Auswirkung auf die Temperaturschmerzschwellen, wohingegen die Druckschmerzschwellen durch CRH signifikant erhöht wurden. Durch Naloxon konnte dieser Effekt nicht beeinflusst werden. Weder die Konzentrationen von beta-Endorphin-IRM noch von beta-LPH-IRM, ACTH oder beta-Endorphin (1-31) korrelierten mit den Temperatur- und Druckschmerzschwellen. Wir schlossen aus diesen Ergebnissen, dass CRH den Druckschmerz, nicht jedoch den Temperaturschmerz beeinflusst; POMC-Derivate wie beta-Endorphin-IRM, beta-Endorphin (1-31) oder beta-LPH sind nicht für diesen Effekt verantwortlich. Mammalian stress response includes the hypothalamic release of corticotropin releasing hormone (CRH), which stimulates pituitary proopiomelanocortin (POMC) gene expression and secretion of POMC derivatives such as adrenocorticotropic hormone (ACTH), beta-lipotropin (beta-LPH) or beta-endorphin into the cardiovascular system. Stress has been shown to provoke analgesia, which has been interpreted as an opioid effect elicited by beta-endorphin. Analgesia observed upon CRH administration has been explained by the same mechanism; this, however, has not been confirmed by reversal of CRH-induced analgesia by an opioid antagonist in humans. Therefore, we studied the effects of 100 μg intravenously administered CRH followed by subsequent administration of 1.2 mg naloxone on heat and pressure pain sensitivity in 16 healthy volunteers, using a double blind, crossover and placebo-controlled design. To further evaluate analgesic effects of CRH via release of POMC derivatives, we determined plasma concentrations of beta-endorphin immunoreactive material (IRM), authentic beta-endorphin (beta-endorphin(1-31)), beta-LPH-IRM, in parallel with heat and pressure pain thresholds before, 15 and 30 minutes after treatment with CRH (or placebo) and 5 minutes after naloxone (or placebo) administration which was administered 40 minutes after CRH (or placebo) injection. CRH increased levels of beta-endorphin-IRM, beta-endorphin(1-31) and beta-LPH-IRM. Furthermore, CRH did not induce increases of heat pain thresholds, but increases of pressure pain thresholds, which, however, were not decreased by naloxone. Neither beta-endorphin-IRM nor beta-LPH IRM or beta-endorphin(1-31) levels correlated with heat or pressure pain thresholds. We conclude that CRH does not modulate heat, but pressure pain sensitivity; POMC derivatives like beta-endorphin-IRM, beta-endorphin(1-31), ACTH or beta-LPH do not mediate this effect.